前言
间变淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）患者除表皮生长因子受体（EGFR）基因之外最常见的驱动基因。ALK融合在NSCLC的发生率约为5%-7%，且多见于年轻、不吸烟或IV期患者。目前多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已在全球不同国家获批，用于ALK阳性晚期转移性NSCLC的一线治疗。在三代ALK TKIs的序贯治疗模式下，患者已经达到长期生存慢病状态，ALK突变因此获得了“钻石突变”的美誉[1]。现由南昌大学第一附属医院高新医院肿瘤科许锦彪医师分享一例EML4-ALK融合突变晚期肺腺癌患者从三代ALK TKI治疗中获益的病例。
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病例资料
基本情况：
患者男性，49岁。2024年8月中旬无明显诱因开始出现干咳，无咯血、胸闷胸痛，当地医院给予止咳等处理无明显好转。2024年10月11日开始出现头晕头疼、呕吐。
既往史：
高血压病史1年，服用苯磺酸氨氯地平（1天1次，每次1片），血压控制尚可；慢性乙型肝炎病史20年。
辅助检查：
2024年10月15日来我院我科就诊，进一步完善胸腹部CT：左上肺占位（4.4cmX3.2cm），考虑肺癌并纵隔及肺门淋巴结转移可能性大。右侧肾上腺低密度结节，考虑转移。颅脑MRI：左小脑半球占位性病变（2.8cm*2.4cm），考虑转移瘤。骨扫描未见骨转移。
10月16日行CT引导下肺活检术，11月18日病理报告：（左肺组织）浸润性腺癌，局部伴鳞状分化，结合免疫组化TTF1部分阳性，首先考虑肺来源。
免疫组化示:CK7（+）;CK20（-）;Villin（-）;TTF-1（部分+）;NapsinA（灶+）;P40（少许+）;CDX-2（-）;Ki-67（20%+）;c-met（1+）。PD-L1：5%。
10月24日基因检测：EML4-ALK融合。
临床诊断：
最终诊断为肺腺癌IV期（T2N2M1），EML4-ALK融合突变，PD-L1 5%。
初诊原发灶、淋巴结转移灶、肾上腺转移灶及脑转移灶情况如下：
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治疗决策
该患者最终诊断为肺腺癌IV期，EML4-ALK融合突变，PD-L1 5%。根据2024年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》，ALK融合晚期NSCLC目前国内获批的药物有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克，其中阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼作为优选。三代ALK TKI化学结构大不相同，其中洛拉替尼是唯一的小分子大环酰胺结构，且分子量最小。小分子大环酰胺基团确立了洛拉替尼卓越的疗效与血脑屏障穿透力的基础，（1）大环紧凑结构：与ATP口袋的结合位点更深、结合更强，而其他ALK TKIs均是长链，无法完全进入口袋；结构柔性可折叠，且增加接触面积，结合位点更多（2）大环内酰胺基团结构：提高亲脂性，易于透过血脑屏障；在穿过血脑屏障及肿瘤表面的药物外排作用小（3）分子量小：分子量为ALK TKI中最低；小分子更易于透过血脑屏障。
III期CROWN研究评估了洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效和安全性[2]，296例ALK阳性晚期NSCLC患者按1:1的比例随机分配至洛拉替尼组（每日一次100 mg，n=149）或克唑替尼组（每日两次250 mg，n=147）。主要终点为独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的PFS、颅内进展时间（IC-TTP）、总生存期（OS）和二次无进展生存期（PFS2）。5年随访后，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，而克唑替尼组为9.1个月（HR，0.19；95% CI，0.13-0.27）；洛拉替尼组的中位IC-TTP尚未达到，而克唑替尼组为16.4个月（HR，0.06；95% CI，0.03-0.12）。洛拉替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的中位PFS超60个月，是目前晚期NSCLC领域报告的最长PFS，在肺癌诊疗领域具有里程碑式的意义。考虑患者有脑转移，同时基于洛拉替尼一线治疗的优异表现，我们选择给予患者一线使用洛拉替尼。
CROWN研究PFS
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治疗效果
患者于2024年10月21日开始小脑病灶放疗，具体为：DT=45Gy/15F，并于10月26日开始口服洛拉替尼100mg qd。口服靶向2月后第一次疗效评估即达到部分缓解（PR），口服靶向4月后第二次疗效评估见原发灶、淋巴结转移灶仍继续缩小，肾上腺转移灶完全消失。整个治疗过程中，口服洛拉替尼2月时出现短暂的下肢水肿，未给予处理自行消失。口服洛拉替尼6月时出现轻度高胆固醇和高甘油三酯血症，给予匹伐他汀后恢复正常。整个治疗过程中未出现体重增加、中枢神经系统毒性及周围神经系统毒性。
原发灶、淋巴结转移灶、肾上腺转移灶及脑转移灶疗效评估情况具体如下：
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总结与思考
患者肺腺癌IV期（T2N2M1），EML4-ALK融合突变，一线治疗选择ALK TKI。目前多种ALK TKIs已在不同国家获批用于ALK阳性晚期转移性NSCLC的一线治疗，如何选择哪一种ALK TKI作为初治患者的一线治疗，需要综合考虑疗效（ORR、PFS、OS）、安全性、生活质量、证据级别、耐药情况、患者临床特征（是否脑转移、融合变异等）以及经济情况等因素。
支持洛拉替尼作为一线治疗优选的理由如下：（1）一线使用洛拉替尼的PFS HR值最低，保守预测中位PFS1最长，且优于一线二代TKI序贯治疗的PFS1+PFS2；（2）持久控制脑转移及预防脑转移：改善颅内进展时间（HR 0.07），1年中枢神经系统（CNS）进展率仅2.8%；（3）对EML4-ALK v3的抑制效果强；（4）不良反应可管可控，停药率仅7%，QoL较基线改善；（5）序贯治疗增加洛拉替尼的耐药性，导致疗效降低。
支持洛拉替尼应保留在后线使用的理由如下：（1）真实世界研究显示，ALK阳性NSCLC的OS可达7年，相比于较长的OS，延长PFS的重要性相对较低；（2）后线治疗可以弥补一线治疗选择的PFS差异，序贯顺序并非关键；（3）基于洛拉替尼的强效颅内活性，可视其为“全脑放射治疗”的替代策略，从而推迟使用；（4）OS证据尚未完全明确；（5）存在中枢神经系统毒性及周围神经系统毒性等安全性问题。
截至目前，尚缺乏直接比较洛拉替尼与二代ALK TKI作为ALK阳性转移性NSCLC一线治疗疗效的临床试验。本病例在综合评估患者疾病特征、药物结构优势、及关键临床研究证据后选择洛拉替尼作为一线治疗药物，同时辅以局部脑部放疗。治疗结果显示：患者对洛拉替尼反应迅速且持续。首次疗效评估即达PR，后续评估显示原发灶、淋巴结转移灶持续缩小，肾上腺转移灶完全消失。颅内病灶经放疗及洛拉替尼联合干预后亦得到有效控制，治疗耐受性总体良好。
病例作者简介
- 许锦彪 -
南昌大学第一附属医院高新院区肿瘤科 主治医生
江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会委员
江西省整合医学学会肿瘤精准诊疗分会委员
江西省整合医学学会肺癌分会青年委员会委员
江西省整合医学学会肺癌分会经皮介入治疗专业委员会委员
江西省细胞生物学学会肿瘤细胞与临床诊疗专委会委员
医脉通2021年度最具影响力作者
擅长胸部肿瘤（ 肺癌、食管癌、乳腺癌、胸腺肿瘤）的诊断与治疗。研究方向为肺癌的放疗剂量分割、剂量递增、放射敏感性、放疗与免疫微环境关系。主持放疗课题2项，以第一作者在国内外发表放疗相关文章8篇。
指导专家简介
- 余锋教授 -
南昌大学第一附属医院肿瘤医学中心副主任，高新院区肿瘤科主任，主任医师
副教授，肿瘤学博士，硕士研究生导师
致力于各种恶性肿瘤的诊治，尤其是胸部肿瘤的内科治疗
主持国自然基金2项，省级基金2项
中国抗癌协会肿瘤放射防护专委会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员委员
中国中西医结合学会疼痛学专业委员会
江西省医学会肿瘤精准诊疗分会副主委
江西省整合医学会肺癌分会副主委
江西省整合医学会肿瘤免疫治疗副主委
江西省整合医学会肿瘤靶向治疗副主委
江西省抗癌协会肿瘤化疗专委会常委
江西省“远航工程”学者
参考文献
[1]田红霞,张绪超. 非小细胞肺癌第三代ALK抑制剂洛拉替尼的耐药机制及其相关研究进展[J]. 循证医学,2024,24（3）:178-192. DOI:10.12019/j.issn.1671-5144.202404009.
[2] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42（29）:3400-3409.
审校：Faline
排版：Faline
执行：Faline
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