大月氏人被乌孙人打败后逃到阿姆河流域，但仍能轻而易举的碾压当地的部族，据《史记·大宛列传》载：“过宛西，击大夏而臣之。”这个“大夏”是个古老的中亚国家，又称为巴克特里亚，最早由斯基泰人（塞种人）建立，后来被波斯帝国、亚历山大帝国、塞琉古王国统治，罗马帝国建立后，伊朗高原上强盛的安息帝国崛起，阻挡了罗马帝国向东的扩张步伐，大夏也因此得以独立发展。大月氏西迁后，很快就征服了大夏、康居等西域诸国，建都监氏城，部众有四十余万，皆“随畜移徙，与匈奴同俗，控弦十余万”，司马迁则说“控弦一二十万。”成为中亚霸主。
月氏人灭掉大夏后，将其属地一分为五，由大月氏的五大部落分别管理，每个部落派往属地的首领，被月氏王封为翕侯，他们分别是休密翕侯，治和墨城；二曰双靡翕侯，治双靡城；贵霜翕侯，治护澡城；肸顿翕侯，治薄茅城；髙附翕侯，治高附城。就这样过了一百五十年，大致到公元1世纪，中国已进入东汉帝国的统治，匈奴帝国早已土崩瓦解，退居到鄂尔泰山北麓一带，伊朗高原的安息帝国，也已不复往日辉煌，罗马帝国则忙于向西欧扩张，被高卢人、日耳曼人所牵制，没有东进中亚的计划，大月氏内部也矛盾重重，首先是大月氏北境附属部族康居人崛起，据说有“胜兵十二万人”，大月氏疲于应对，国势渐衰。其次是大月氏南境统治原大夏故地的五翕侯的独立性日益明显，尤其是贵霜翕侯丘就却，此人雄才大胸，英武果敢，先是臣服于喀布尔的希腊王，希腊王被安息王灭掉后，丘就却趁机宣布独立，并灭掉了其他四个翕侯国，北上取代了大月氏王室，南下占领喀布尔河谷，于公元50年前后，自称“王中之王”，建立了贵霜帝国，丘就却就是贵霜帝国的缔造者——迦德菲塞斯一世。
迦德菲塞斯一世死后，其继承人威玛·阎膏珍尚且年幼，由其庶长兄威玛·塔克图暂时摄政，公元90年，威玛·塔克图求取汉朝公主，遭到西域都护班超拒绝，于是派副王谢率兵七万进攻汉朝，班超率领西域诸国联军，使用坚壁清野、灵活机动的战术应对，最终以少胜多，挫败了贵霜帝国的进攻，从此贵霜帝国向汉朝进贡。公元105年，威玛·阎膏珍正式即位，称为卡德菲兹二世，此人也是一代枭雄，他在位时期（公元105—127年），向西扩张至花拉子模，吞并了锡斯坦地区，向南占领了印度河流域的天竺诸国，并将势力伸入恒河流域。
卡德菲兹二世去世后，贵霜王朝陷入内乱，其中镇守天竺的将领迦腻色伽脱颖而出，经过多年的征服战争，最终成功统一了整个贵霜帝国。迦腻色伽是威玛·塔克图的孙子，威玛·塔克图虽曾做过摄者王，但毕竟是庶出，卡德菲兹二世继位后，威玛·塔克图的子孙便无缘王位，迦腻色伽夺取王位后，称为迦腻色伽一世（公元128—144年在位），开启了贵霜帝国迦腻色伽王朝的统治。迦腻色伽一世统治时，先是将统治中心南移，将都城从中亚的巴克特里城，迁到印度河稍北的白沙瓦城，随后不断向恒河流域的天竺诸国扩张，兵锋直指华氏城下。
恰在此时，贵霜帝国西邻的安息帝国，再次被罗马帝国的皇帝图拉真打得落花流水，大片的疆域沦陷，为弥补损失，安息帝国转而进攻贵霜帝国，迦腻色伽一世也不是省油的灯，于是轻而易举就打败了安息帝国，成为独霸中亚、南亚的强盛帝国，不仅保护丝绸之路贸易，而且大力发展大乘佛教，被印度佛教尊为法王，成为和阿育王齐名的印度著名君主。