胡适与周作人交往数十年，二人很难说成为至交好友。对胡适来说，周作人难以达到像丁文江、徐志摩与胡适的亲密程度。而对周作人来说，胡适则不像刘半农那样与周作人迅速友谊升温并保持到最后。
一个是欧美派，一个是留日派，再加上性格，二人确实难以彼此亲密。但却保持着一种淡而有味的君子之交。有着中国文士之间的君子之交淡如水。胡周二人既有合作，也曾公开论战，但二人又重归旧好互通曲款。
1924年冬，民国吕布冯玉祥发动北京事变，把废帝溥仪驱逐出宫。胡适公开表示反对，斥责冯玉祥无视清朝皇室与南京临时政府签订的《清室优待条件》，公然违背契约精神，“是民国史上一件最不名誉的事”。而周作人表示民国留此祸根（清室），实属危险，冯玉祥所为是“极自然极正当的事”。
陈源和徐志摩都是胡适的密友，上世纪20年代，周作人与徐志摩和陈源正发生激烈的论战。对于周作人与陈源（陈西滢）的骂战，胡适曾作出调停，呼吁消除误解。胡适在天津裕中饭店分别致信鲁迅、周作人和陈源：
“我深深地感觉你们的笔战里双方都含有一点不容忍的态度，所以不知不觉地影响了不少的少年朋友，暗示他们朝着冷酷、不容忍的方向走！这是最可惋惜的。”“敬爱的朋友们，让我们都学学大海。‘大水冲了龙王庙，一家人不认得一家人。’他们的石子和秽水，尚且可以容忍；何况‘我们’自家人的一点子误解，一点子小猜嫌呢”。 “我们的公敌是在我们的前面，我们进步的方向是朝上走”。
，这封信后鲁迅再没和胡适来往。周作人则于1929年8月末主动与胡适和好。周作人把胡适的友谊也保持到了最后。
陈源陈西滢
上世纪30年代，此起彼伏的学生运动，令胡适极度难过，直到晚年依然难以释怀。周作人来信安慰胡适在学生运动中遇到的挫折，胡适回信周作人：
你们平时都以为青年站在我这边，这几年使我明白了，青年学生多数不站在我这一边，因为我不肯学时髦，不肯说假话，又不能供给他们【低级趣味】，当然不能抓住他们。但我仍然不肯放弃他们，我仍要对他们说我的话，听不听由他们，我终不忍不说。
胡适使美
1937年，卢沟桥事变爆发后，北京大学撤离北平，周作人并未随校南下。远在英国伦敦的胡适先生担心周作人的安危，寄信问候，并附了一首白话诗，其词云：
藏晖先生（胡适）昨夜作一梦，梦见苦雨庵中吃茶的老僧（周作人），忽然放下茶钟出门去，飘萧一杖天南行。天南万里岂不大辛苦？只为智者识得重与轻。梦醒我自披衣开窗坐，谁人知我此时一点相思情！
新诗中胡适梦见周作人已经南下，劝“老僧（周作人）不要入世”，“要识的轻与重”，万不要为日本人做事。
周作人则回信胡适：”老僧始终是个老僧，希望将来见得居士的面”。但是周作人还是出任汪职。把自己的后半生清誉毁得干干净净。
后来周作人战后受审，胡适不听傅斯年的“莫授人于把柄”的劝告，给当时的法庭去信，表示周作人保护北大校产，并且还增有图书。当时胡适确实是冒着政治风险。
到了40年代，胡适避走美国，周作人选择留下来。随后发生胡适思想批判运动，但周作人则拒绝批判胡适，保持了沉默。
胡适去世后，周作人不顾当时环境，用高度智慧写了怀念胡适的文章，这是胡适去世后大陆第一篇也是唯一一篇怀念胡适的文章。