前言
结直肠癌（CRC）是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，特别是在中国，防控形势尤为严峻。2022年中国结直肠癌新发病例数达51.7万例，死亡病例数为24万例。其新发病例数和死亡病例数分别居于全部恶性肿瘤的第2位和第4位1。对于早期患者来说，手术仍是唯一根治疾病的手段。近年来肠镜筛查的普及以及手术方式的提升显著降低了结直肠癌的死亡率，但多数患者在初诊时已发展为晚期，失去手术根治的机会，且其预后较差，5年生存率仅12%2。
近年来，随着靶向、免疫治疗的进展，结直肠癌进入了精准治疗时代，靶向治疗、免疫治疗、以及二者联合的个体化精准治疗方案成为晚期结直肠癌患者获得生存收益的有效手段。为此，医脉通特邀中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授回顾过去一年结直肠癌靶向、免疫治疗药物的进展，展望结直肠癌治疗发展方向。
- 李进 教授 -
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长
同济大学附属上海东方医院终身教授
亚洲肿瘤联盟（FACO）主席
CSCO副监事长
CSCO基金会理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员
国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会大肠癌专委会候任主任委员
Cancer Science副主编
捷报频传，结直肠癌靶向治疗成果斐然
随着对结直肠癌分子生物学研究的深入，越来越多的基因突变被识别并且发现其与临床预后和治疗反应相关。临床上针对结直肠癌的靶向治疗主要包括针对EGFR、VEGF/VEGFR的靶向治疗，以及一些新兴靶点如BRAF、KRAS、HER-2、MET等，相应靶向药物的研发为这些特定分子类型的患者提供了新的治疗选择，显著改善了患者的生存状况。
EGFR-MET
EGFR单抗是结直肠癌较成熟的临床方案，新近发现有一部分患者EGFR与c-Met基因在结直肠癌中同时高表达，因此对于这类双靶药物在结直肠癌中应用，临床报以极高的期望。埃万妥单抗是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR-MET双特异性抗体，既往研究显示其在复发/难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者中具有良好的单药治疗效果。2024 ESMO大会以迷你口头报告形式公布了OrigAMI-1研究1b/2期研究结果，旨在评估埃万妥单抗联合mFOLFOX6或FOLFIRI作为一线（26%）或二线（74%）治疗用于既往未接受过抗EGFR靶向治疗、RAS/BRAF 野生型 mCRC患者的有效性和安全性3。共43例患者分别接受埃万妥单抗联合FOLFOX（n=20）或FOLFIRI（n=23）的治疗，结果显示，患者整体ORR为49%，DCR为88%，中位DoR 为7.4 个月，中位PFS 为7.5 个月，且安全性可控。同时观察到具有临床意义的肝内抗肿瘤活性，肝内ORR为53%，肝内DCR为93%。该研究提示，埃万妥单抗联合FOLFOX或FOLFIRI作为一线或二线治疗用于既往未接受过抗EGFR靶向治疗、RAS/BRAF野生型mCRC患者显示出快速持久的抗肿瘤活性，未来具有广阔在治疗潜力。
图 1 OrigAMI-1研究疗效数据
（引自Filippo Pietrantonio教授2024 ESMO报告幻灯)
VEGF/VEGFR
化疗难治性mCRC患者的治疗方法有限。曲氟尿苷/替吡嘧啶（TAS-102）是MSS型mCRC患者的三线标准治疗方案。此外，抗血管生成药物在mCRC的多线治疗中均表现出有效性。在此背景下，2024 ESMO年会雷莫西尤单抗联合TAS-102对比TAS-102单药治疗既往接受多线治疗的mCRC患者的有效性与安全性的RAMTAS研究成功入选LBA4。研究的主要终点中位OS在两组之间无显著差异。然而，OS的亚组分析显示，左半肿瘤亚组和女性亚组在雷莫西尤单抗联合TAS-102组获益显著。最终，统计学分析显示该研究未达到其主要研究终点。虽然亚组获益支持雷莫西尤单抗联合TAS-102方案在特定mCRC患者中进行个性化的治疗决策，但临床价值有限。
图2 RAMTAS研究ITT人群OS数据
（引自Kasper S教授2024 ESMO报告幻灯)
图3 RAMTAS研究OS亚组分析
（引自Kasper S教授2024 ESMO报告幻灯)
BRAF V600E
BRAF V600E突变在结直肠癌患者中占比较高，约为8-10%，具有侵袭性强、临床预后差的特点。目前对于BRAF V600E突变的mCRC患者，指南推荐的一线治疗方案是化疗联合贝伐珠单抗5，或三药联合方案，但其整体疗效和安全性尚存在争议。随着精准治疗的推进，针对BRAF V600E突变的靶向联合治疗取得了一系列进展。基于BEACON研究结果，BRAF抑制剂康奈非尼（E）+ 西妥昔单抗（C）被推荐用于BRAF V600E突变mCRC患者的二线治疗6。随着BEACON研究在二线治疗中的成功，研究者们开始进行“战线前移”的探索。BREAKWATER研究旨在评估EC联合化疗对比标准化疗在既往未经治疗的BRAF V600E突变mCRC患者中的疗效7。2024年ESMO大会口头报告了BREAKWATER安全性导入期（SLI）的最新结果，共计30例患者（一线，n=12；二线，n=18）入选EC + FOLFIRI队列的SLI数据分析。主要研究终点为剂量限制毒性（DLT）。1例患者发生DLT，为持续超过7天的4级中性粒细胞减少症。EC+FOLFIRI在一线和二线治疗的ORR分别为83.3%和44.4%，一线治疗的中位PFS和OS均未达到，二线治疗的中位PFS和中位OS分别为12.6个月和19.7个月。与历史临床数据相比，均有明显的改善。总体而言，EC+ FOLFIRI方案可耐受，未发现新的安全信号。研究中该方案的抗肿瘤活性令人鼓舞。未来有望改写BRAF V600E突变mCRC患者的整体诊疗格局。
图4 BREAKWATER研究安全性数据
（引自Josep Tabernero教授2024 ESMO报告幻灯)
图5 BREAKWATER研究疗效数据
（引自Josep Tabernero教授2024 ESMO报告幻灯)
HER-2
HER-2扩增/过表达约占结直肠癌的2~6%，也是未来结直肠癌治疗的目标靶点之一。Zanidatamab是一种新型的靶向HER-2的双特异性抗体，它能够结合HER-2的2号结构域，促进HER-2受体交叉连接，展现出独特的抗肿瘤活性。2024 ESMO大会口头报告了Zanidatamab+化疗±贝伐珠单抗一线治疗HER-2阳性mCRC的II期研究结果，主要研究终点为安全性8。就初步数据来看，纳入的13例患者中3~4级TRAE发生率为38.5%，无患者因Zanidatamab相关TRAE停药，无治疗相关的死亡。在11例疗效可评估的患者中，Zanidatamab+FOLFOX6组经确认的ORR（cORR）为83.3%，联合贝伐珠单抗组为100%。整体cORR为90.9%，两组的DCR均为100%。该研究表明，Zanidatamab+化疗±贝伐珠单抗一线治疗HER-2阳性mCRC表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且具有总体可控的安全性。未来将进一步关注其长期生存数据，也期待大样本随机对照研究结果。
图6 NCT03929666研究安全性数据
（引自Sun Young Rha教授2024 ESMO报告幻灯)
KRAS G12C
KRAS基因既往被认为是“不可成药”的靶点之一。但近年来，针对KRAS G12C突变的靶向药物取得了突破性进展。KRAS G12C突变见于约3%的mCRC患者，存在KRAS G12C突变患者一线化疗缓解持续时间更短9。索托拉西布是全球首个获批的靶向KRAS突变药物。既往研究显示，对于KRAS G12C突变的mCRC患者，抗EGFR单抗与索托拉西布双靶联合的疗效较单药更好。Codebreak300是一项随机、III期临床研究，旨在评估索托拉西布+帕尼单抗对比研究者选择治疗方案在化疗难治的KRAS G12C突变mCRC中的疗效及耐受性10。在CodeBreaK 300 KRAS G12C突变的mCRC患者的PFS的初步分析中，索托拉西布联合帕尼单抗组优于研究者选择的治疗方案组。2024 ASCO大会报道了CodeBreaK 300研究的OS结果。共有160例患者按1:1:1比例随机分配到索托拉西布960mg+帕尼单抗组、索托拉西布240mg+帕尼单抗组或研究者选择的治疗方案组（研究者选择曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼）。中位随访时间13.6个月的时候，索托拉西布960mg+帕尼单抗组中位OS尚未达到，索托拉西布240mg+帕尼单抗组为中位OS为11.9个月，研究者选择的治疗方案组为中位OS为10.3个月。相对于研究者选择的治疗方案组， 960mg组的OS有延长趋势（中位OS：NE vs 10.3个月），HR为0.70（95%CI：0.41-1.18，p=0.20），240mg组OS也有延长趋势（中位OS：11.9 vs 10.3个月），HR为0.83（95%CI：0.49-1.39，p=0.50）。从统计数值上来看，尽管缺乏足够的效能检验出OS的显著性差异，但960mg组患者的OS显示出改善的趋势。研究观察到双靶治疗组更高的ORR与DCR，未观察到新的不良事件。CodeBreaK 300研究证实，KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗未来可能作为化疗难治性KRAS G12C突变的mCRC患者一种新的标准治疗方案。
图7 CodeBreaK 300研究ITT人群的OS数据
（引自Marwan G. Fakih教授2024 ASCO报告幻灯)
日新月异，结直肠癌免疫治疗屡获突破
根据微卫星状态，结直肠癌可分为微卫星稳定（MSS）和微卫星高度不稳定（MSI-H）两类。近年来，免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，已经在结直肠癌的治疗中显示出巨大的潜力。MSI-H型和MSS型结直肠癌因各自独特的生物学特性，在免疫治疗中表现出了不同的响应。MSI-H型结直肠癌约占所有结直肠癌病例的5~10%，具有较高的突变负荷和新抗原的产生，因而对免疫治疗更敏感。MSS型结直肠癌占所有结直肠癌患者的90%，其突变负荷较低，免疫原性较弱，故对免疫治疗的响应较差11。
针对MSI-H型结直肠癌
艾帕洛利托沃瑞利单抗（“艾托组合抗体”，QL1706）是全球首个获批上市的PD-1/CTLA-4双功能组合抗体，QL1706由靶向PD-1艾帕洛利单抗（QL1604）和靶向CTLA-4的托沃瑞利单抗组成，能够同时抑制PD-1与CTLA-4介导的信号通路，发挥协同抗肿瘤作用。在多个实体瘤中带来了极具潜力的疗效与安全性。2024 ESMO Asia大会上，中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授公布了艾帕洛利托沃瑞利单抗（“艾托组合抗体”）一线治疗mCRC的Ⅱ期研究（DUBHE-C-208）的初步数据12。研究最终共纳入59例不可切除的局部晚期或转移性结直肠腺癌患者，根据微卫星状态分为MSI-H（8例，无论RAS/BRAF状态）和MSS/MSI-L（51例，RAS/BRAF野生型）两个队列，一线治疗分别给予为期两年的“艾托组合抗体”单药和“艾托组合抗体”+贝伐珠单抗+XELOX方案。主要终点是研究者根据RECISTv1.1标准评估的ORR。截至2024年4月15日，中位随访10.7个月。
图8 DUBHE-C-208研究设计
（引自Li jin教授2024 ESMO Asia报告幻灯)
结果显示，对于MSI-H队列，“艾托组合抗体”单药一线治疗的ORR高达62.5%，均为部分缓解（PR），DCR为100%，没有患者出现疾病进展，12个月DoR率为100%，缓解持久；治疗的安全性可控，2例患者发生≥3级TRAEs：1例为高甘油三酯血症，1例为酮症酸中毒（导致治疗终止）。
目前，这一研究引起了国内外专家们的关注和热烈讨论。尽管只是一个小样本的Ⅱ期临床试验，但已经显示出了积极的结果。为进一步验证“艾托组合抗体”的有效性和安全性，期待未来能开展更大规模的Ⅲ期临床研究，为更多mCRC患者带来福音。
图9 DUBHE-C-208研究MSI-H队列靶病灶较基线的变化
（引自Li jin教授2024 ESMO Asia报告幻灯)
微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤已被证实对免疫治疗具有较高敏感性。艾帕洛利单抗（QL1604）作为一种新型人源化抗PD-1单抗，在I期临床试验中已显示出良好的抗肿瘤活性和安全性特征。2024年11月，由复旦大学附属肿瘤医院郭伟剑教授领衔，联合国内20余家医院开展的“艾帕洛利单抗（QL1604）用于MSI-H/dMMR不可切除/转移性实体瘤患者的一项关键性、单臂、多中心II期试验”研究结果在线发表于国际学术期刊J Hematol Oncol13。纳入全分析集（FAS）的60例患者（包括结直肠癌、胃癌及其他实体瘤患者）均经过标准治疗失败。结果显示，在FAS的结直肠癌患者中，独立影像评审委员会（IRRC）评估的ORR为57.9%。进一步分析发现，有肝转移和无肝转移结直肠癌患者的ORR分别为52.9%和61.9%。且无肝转移结直肠癌患者较有肝转移结直肠癌患者可能获得更长的PFS。患者整体安全性良好，研究期间未发生治疗相关死亡。此外，生活质量评估显示患者在接受治疗后多个维度均获得改善。该研究结果表明，艾帕洛利单抗（QL1604）表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，具有临床意义的持久缓解和可耐受的安全性特征，支持其单药用于MSI-H/dMMR实体瘤患者。结合DUBHE-C-208研究MSI-H人群的研究数据，可以看出与PD-1单抗单免治疗相比，PD-1/CTLA-4双功能组合抗体增加了mCRC患者的临床获益。
图10 QL1604研究FAS人群CRC、结直肠癌肝转移患者的疗效
2024年11月，TheNew England Journal of Medicine杂志发表了CheckMate 8HW研究中期分析结果。该项临床研究的Leading Pl是中国药科大学附上海高博肿瘤医院院长李进教授。CheckMate 8HW研究是全球首个在mCRC一线治疗中开展双免联合治疗的Ⅲ期临床试验14。本次报告旨在探索纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗（IPI）对比化疗用于MSI-H/dMMR型mCRC一线治疗的疗效。结果显示，NIVO+IPI组12个月和24个月的PFS率分别为79%和72%，而化疗组仅为21%和14%。24个月平均生存期（RMST）分析以及亚组分析也表明NIVO+IPI组治疗的疗效优势，且NIVO+IPI组治疗的整体安全性优于化疗。关于健康相关生活质量（HRQoL），NIVO+IPI组在提升患者生活质量方面同样具有明显优势。总之，NIVO+IPI组为MSI-H/dMMR型mCRC患者提供了一种疗效显著、安全性较高且能进一步改善生活质量的一线治疗新选择。
图11 CheckMate 8HW研究PFS数据
针对MSS型结直肠癌
DUBHE-C-208研究也纳入了MSS/MSI-L和RAS/BRAF野生型患者（n=51），接受“艾托组合抗体”+贝伐珠单抗+XELOX方案，取得了令人满意的疗效12。MSS/MSI-L队列患者ORR达70.6%、均为PR，DCR达96.1%，较传统治疗有了明显提升；安全性同样可控可管理，共有35例（68.6%）患者发生≥3级TRAE（54.9%与化疗相关），最常见的TRAE和≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（任何级别：58.8%；≥3级：23.5%）。值得注意的是，有2例原本被认为是不可治愈的晚期结直肠癌患者，在达到PR后实现了成功的转化治疗，接受了根治性手术，这对于结直肠癌领域而言意义重大。因此，期待后续Ⅲ期临床试验的开展，以进一步验证“艾托组合抗体”联合贝伐珠单抗+XELOX方案这一双免＋抗VEGF+化疗在mCRC患者中一线治疗的潜力，为肿瘤治疗领域注入新的活力。
图12 DUBHE-C-208研究MSS/MSI-L队列靶病灶较基线的变化
（引自Li jin教授2024 ESMO Asia报告幻灯)
免疫检查点抑制剂（ICI）在微卫星稳定（MSS）/（错配修复正常）pMMR型mCRC患者中疗效有限，肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）高表达的患者与更好的预后相关，mCRC中该类患者占比约15%。2024 ESMO大会上，”FFCD 1703 POCHI研究”以口头报告形式亮相。POCHI研究在MSS型人群中进行了进一步筛选，纳入患者的原发肿瘤切除标本至少获得一项阳性免疫评分（Immunoscore和/或TuLIS）。该研究旨在评估CAPOX方案和贝伐珠单抗联合帕博利珠单抗一线治疗具有高免疫浸润的不可切除MSS/pMMR型mCRC患者有效性15。共176例患者纳入研究，主要终点为10个月的PFS率。研究结果显示，DCR高达100%，ORR为74%，其中CR率17%。中位DoR为10个月。12个月的PFS率为51.5%。未观察到毒性导致的死亡事件。总的来说，该研究基本达到预设目标，最终数据还需等待进一步延长随访时间的结果。目前这项研究正在对生物标志物进行分析，希望可以从免疫评分中找出更加明确获益的优势人群。
图13 POCHI研究疗效数据
（引自Tougeron D教授2024 ESMO报告幻灯)
对于MSS/pMMR型结直肠癌患者，免疫单药治疗的疗效欠佳，为了尝试解决这一难题，徐瑞华教授与王峰教授决定开拓全新的治疗方案，使用西达本胺+免疫±抗血管的治疗模式。西达本胺是全球首个口服亚型选择性HDAC抑制剂。2024年3月，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授牵头开展的CAPability-01研究荣登全球顶尖学术期刊Nature Medicine。CAPability-01是一项随机、开放、多中心、双臂设计的II期临床研究，纳入无法切除的化疗难治性局部晚期或转移性MSS/pMMR型mCRC患者，旨在初步探索信迪利单抗+西达本胺联合或不联合贝伐珠单抗治疗的疗效与安全性16。研究的主要研究终点为18周PFS率。结果显示，与信迪利单抗+贝伐珠单抗（两药组）相比，西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗（三药组）取得了显著更优的疗效表现，三药物和两药组18周的PFS率分别为64.0% 和21.7%（P=0.003）。且三种药物的联合使用达到了非常好的协同效果，成功将肿瘤“由冷变热”，较历史对照数据有大幅提升。基于此，CAPability-01研究成功被纳入2024版《CSCO结直肠癌诊疗指南》，这将对MSS/pMMR型mCRC患者的三线及后线治疗临床实践提供重要指导。
图14 CAPability-01研究双药治疗组和三药治疗组患者的PFS情况
围术期治疗模式精研，为结直肠癌患者长生存续航
10-15%非转移性结肠癌存在dMMR，此类患者对化疗不敏感。NICHE-1是首个将免疫治疗应用于结肠癌新辅助治疗的研究， 然而该研究样本量小。为了在更大样本量的研究中进一步验证新辅助免疫治疗在dMMR患者中的疗效和安全性，继续开展了NICHE-2研究。NICHE-2研究是一项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免新辅助治疗局部晚期dMMR结肠癌患者的II期研究17。2024 ESMO以LBA形式进行报告了NICHE-2研究的3年无病生存率（DFS）。共111例患者参与疗效分析。结果显示，dMMR结肠癌患者手术前用1剂伊匹木单抗+2剂纳武利尤单抗，98%的患者实现病理缓解（PR），其中95%为主要病理缓解（MPR），68%为病理完全缓解（pCR），3年DFS达100%。此外，所有患者在最小残留疾病（MRD）时间点的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测结果均为阴性，这与0%的复发率相一致。这些发现表明，进行ctDNA监测可能有助于器官保留。
图15 NICHE-2研究疗效数据
（引自 Chalabi M教授2024 ESMO报告幻灯)
无独有偶，2024 ESMO大会上，NICHE-3研究也以口头报告的形式惊艳亮相。该研究结果于2024年11月同步发表于全球顶尖学术期刊Nature Medicine。NICHE-3是一项多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，评估纳武利尤单抗联合Relatlimab在dMMR结直肠癌中的疗效和安全性18。共 59 例患者接受了治疗。研究采用Simon两阶段设计，即需要在1+2阶段中，80%（47例）的患者实现PR。结果显示，97%的患者达到PR，其中92%的患者实现了MPR，68%的患者实现了pCR，与NICHE-2研究数据相似。NICHE-3研究为免疫治疗在dMMR型结直肠癌中的作用提供了重要的科学依据，并为更大规模的研究和探索保留器官策略奠定了基础。
图16 NICHE-3研究疗效数据
在MSI/dMMR型mCRC患者中，帕博利珠单抗已展示出良好的疗效。2024 ESMO大会中，口头汇报了IMHOTEP研究帕博利珠单抗在更早期结直肠癌患者中的疗效。IMHOTEP是一项多中心、单臂研究，评估了帕博利珠单抗围手术期治疗MSI/dMMR局部可切除结直肠癌患者的疗效和安全性19。患者在新辅助治疗（1~2个周期）和辅助治疗中接受了帕博利珠单抗，疗程共1年。主要终点是pCR。结果显示，患者pCR率达到52.8%，且随着新辅助阶段帕博利珠单抗治疗周期数的增加，pCR率显著提升，从1周期的46%提升至2周期的68.2%。新辅助治疗后，可观察到显著的肿瘤降期现象。该研究结果证明了帕博利珠单抗单药作为结直肠癌新辅助治疗的疗效。这是第一项显示pCR率随着帕博利珠单抗新辅助治疗周期数的增加而增加的研究，该研究结果也提示，新辅助治疗的最佳周期数值得进一步探索。
图17 IMHOTEP研究疗效数据
（引自 Christelle de la Fouchardière教授2024 ESMO报告幻灯)
UNION研究是全球首个评估短程放疗序贯免疫药物联合化疗治疗局部晚期直肠癌（LARC）的Ⅲ期研究。2024年7月，国际肿瘤学顶级期刊Annals of Oncology重磅发表了由华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛教授、陶凯雄教授团队开展的UNION研究的早期结果20。UNION研究是一项随机、开放的Ⅲ期临床试验，旨在评估和比较短程放疗（SCRT）序贯卡瑞利珠单抗和化疗与长程放化疗（LCRT）序贯化疗作为LARC新辅助治疗方法的疗效和安全性。主要终点为pCR率。该研究数据表明，短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX治疗组患者，pCR率高达39.8%，显著高于LCRT序贯化疗组的15.3%（p＜0.001），大大提升了患者保留器官的潜在机会，为进一步研究器官保留提供重要参考依据，也为患者的长期获益奠定了坚实的基础。
图18 UNION研究疗效数据
2024年7月，由复旦大学附属肿瘤医院章真教授、徐烨教授牵头开展的“TORCH-短程放疗联合CAPOX和特瑞普利单抗用于局部进展期直肠癌全程新辅助治疗的随机、II期临床研究21”结果发表于肿瘤领域国际顶刊Journal of Clinical Oncology。TORCH是首个报告新型全程新辅助放化疗联合免疫治疗（iTNT）及选择性观察等待（W&W）策略用于MSS/pMMR型LARC患者的随机临床研究。研究纳入130例临床Ⅱ期或Ⅲ期的LARC患者，1：1随机分配至巩固治疗组（A组）或诱导治疗组（B组）。A组患者接受SCRT，之后接受6个周期的特瑞普利单抗联合CAPOX治疗。B组患者接受2个周期的特瑞普利单抗联合CAPOX治疗，之后行短程放疗，再进行4个周期的特瑞普利单抗联合CAPOX治疗。两组患者在完成治疗的2-4周后，达到临床完全缓解（cCR）的患者可选择接受W&W，非cCR患者建议行全直肠系膜切除术（TME）。研究达到主要终点，总体CR率超50%，A组和B组的CR率分别为56.5%和54.2%。该研究有望为MSS/pMMR型中低位直肠癌患者提高疗效和器官保留提供潜在治疗新选择。
图19 TORCH研究疗效数据
综上所述，UNION研究和TORCH研究均验证了新辅助化疗联合SCRT和免疫治疗在提升局部晚期直肠癌患者中良好的疗效和耐受性。非常期待未来该联合疗法为局部进展期结直肠癌患者带来新的希望和有效选择。相信随着更多研究的开展、数据的更新，会有更多临床研究为临床提供循证指导，为患者带来更多获益。
图20 UNION研究、TORCH研究疗效数据
来自中国华西医院的王自强教授、王辛教授团队进行的TNTCRT研究，基于长程放化疗的全程新辅助治疗取得了显著成果并在2024 ASCO 会议进行口头报告。TNTCRT研究是一项多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床试验，旨在评估化疗联合长程放疗全程新辅助治疗（TNT）对比新辅助同步放化疗，治疗高复发风险LARC患者的疗效和安全性22。患者被随机分配到A组或B组。A组接受TNT：长程放疗联合6周期新辅助CAPOX（1周期诱导、2周期同步和3周期巩固），继之以TME。B组接受新辅助放化疗：长程放疗同步卡培他滨，继之以TME和CAPOX辅助治疗。主要终点为DFS。结果显示，与标准新辅助放化疗组相比，TNT组3年DFS率显著改善，两组3年DFS率分别为76.8%和67.9%（p=0.008）。该研究结果显示，化疗联合长程放疗的TNT模式，相比标准的新辅助长程同步放化疗，具有更好的疗效。提示临床可根据患者的肿瘤分期等情况，对标准治疗方案进行强化或简化。
图21 TNTCRC研究疗效数据
（引自Wang Xin教授2024 ASCO报告幻灯)
联创新篇，肝移植联合化疗为结直肠癌肝转移患者开启新篇章
肝转移是导致结直肠癌患者死亡的最主要原因之一，无法切除的患者5年生存率低于5%。全身化疗是大多数不可切除结直肠癌肝转移患者的标准治疗方式。既往研究显示，结直肠癌肝转移患者采用化疗+肝移植的方式，5年生存率可达到60%。但仍有部分问题需要解决，如化疗+肝移植的方式是否优于单纯化疗？2024年9月，TransMet研究结果发表于《柳叶刀》（The Lancet），旨在评估化疗（CT）联合肝脏移植（LT）治疗初始不可切除结直肠肝转移（uCLM）有效性23。研究结果显示在意向治疗分析中，CT+LT组的5年OS率为56.6%，而CT组为12.6%（P=0.0003）。在符合方案集分析中，5年OS率分别为73.2%和9.3%；两组中位PFS为17.4个月对比6.4个月。本次研究结果表明，对于永久不可切除的结直肠癌肝转移患者，相比于单纯化疗，采用肝移植+化疗的方式患者存活时间更长，支持肝移植作为永久不可切除的肝转移患者治疗新选择。
图22 TransMet研究ITT人群（A）和符合方案集（B）患者疗效数据
总结与展望
综上所述，近年来随着靶向、免疫治疗的进展，以及新药、新靶点的出现，促进了对晚期结直肠癌领域的研究。在靶向治疗领域，关于KRAS G12C、BRAF V600E、HER-2阳性、EGFR-MET等的诸多研究，为治疗预后差的结直肠癌患者带来了新的希望。在免疫治疗方面，对于MSI-H的患者，免疫治疗已不局限于免疫单药的应用，双免联合为结直肠癌治疗带来了治疗新选择。MSS型结直肠癌免疫治疗药物目前尚处于免疫、靶向、化疗等多种方案联合治疗的探索阶段。其中，PD-1单抗和CTLA-4抑制剂联合双免治疗方案在MSI-H和MSS型结直肠癌患者中均显示出有潜力的临床获益。未来需要继续寻找更加精准的生物标志物来帮助筛选免疫联合治疗的受益人群，让更多患者从免疫治疗中获益。总体而言，未来对结直肠癌的治疗前景充满期待，相信随着研究的不断深入和治疗手段的不断进步，结直肠癌患者的治疗效果和生活质量将得到显著提升。
参考文献：
1. 杨明,等. 全国肿瘤登记中心发布的2013年至2022年结直肠癌流行数据趋势解读. 中华结直肠疾病电子杂志. 2024;13(3):177-181.
2. 杨文蔚,等. 转移性结直肠癌三线治疗的研究现状及进展. 中华结直肠疾病电子杂志. 2022;11(5):415-419.
3. Pietrantonio F,et al. Amivantamab plus FOLFOX or FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: Results from OrigAMI-1, an open-label, phase Ib/II study. 2024 ESMO 513 MO.
4. Kasper-Virchow S,et al. Randomized phase III trial of ramucirumab in combination with TAS102 (Trifluridin/Tipiracil) vs. TAS102 monotherapy in heavily pretreated metastatic colorectal cancer: The RAMTAS/IKF643 trial of the German AIO (AIO-KRK-0316). 2024 ESMO LBA25.
5. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2024. 北京：人民卫生出版社，2024.
6. Tabernero J, et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol. 2021;39(4):273-284.
7. Tabernero J,et al. Encorafenib + cetuximab (EC) + FOLFIRI for BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC): Updated results from the BREAKWATER safety lead-in (SLI).2024 ESMO 515 MO.
8. Rha S Y, et al. 516MO - Zanidatamab (Zani) + chemotherapy (CT) in first-line (1L) human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) advanced/metastatic colorectal cancer (mCRC). 2024 ESMO 516MO.
9. 王辰辰，等. 少见突变转移性结直肠癌病人的靶向治疗[J]. 中国实用外科杂志. 2024,44(7):780-786.
10. Marwan Fakih, et al. Overall survival (OS) of phase 3 CodeBreaK 300 study of sotorasib plus panitumumab (soto+pani) versus investigator’s choice of therapy for KRAS G12Cmutated metastatic colorectal cancer (mCRC). 2024 ASCO Abstract LBA3510.
11. 梁欢，李健. 不同微卫星状态结直肠癌免疫治疗进展与挑战. 中国实用外科杂志. 2024,44(7):767-770.
12. Li J,et al. Efficacy and safety of iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) in untreated metastatic colorectal cancer (mCRC). 2024 ESMO Aisa 77p.
13. Bi F, et al. Iparomlimab (QL1604) in patients with microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair-deficient (dMMR) unresectable or metastatic solid tumors: a pivotal, single-arm, multicenter, phase II trial. J Hematol Oncol. 2024 Nov 11;17(1):109.
14. Andre T, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2024;391(21):2014-2026.
15. Emile J, et al. Pembrolizumab in combination with CAPOX and bevacizumab in patients with microsatellite stable metastatic colorectal cancer and a high immune infiltrate: Preliminary results of FFCD 1703 POCHI trial. 2024 ESMO 502O.
16. Wang F, et al. Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2024 Apr;30(4):1035-1043.
17. Chalabi M, et al. Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced MMR-deficient colon cancer: 3-year disease-free survival from NICHE-2. 2024 ESMO LBA24.
18. Otano I, et al. Neoadjuvant nivolumab and relatlimab in locally advanced MMR-deficient colon cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2024 Nov;30(11):3284-3290.
19. Christelle De la Fouchardiere, et al. IMHOTEP Phase II trial of neoadjuvant pembrolizumab in dMMR/MSI tumors: Results of the colorectal cancer cohort. 2024 ESMO 504O.
20. Lin ZY, et al.Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by camrelizumab and chemotherapy in locally advanced rectal cancer (UNION): early outcomes of a multicenter randomized phase III trial. Ann Oncol. 2024 Oct;35(10):882-891.
21. Xia F, et al. Randomized Phase II Trial of Immunotherapy-Based Total Neoadjuvant Therapy for Proficient Mismatch Repair or Microsatellite Stable Locally Advanced Rectal Cancer (TORCH). J Clin Oncol. 2024 Oct;42(28):3308-3318.
22. Wang X, et al. Total neoadjuvant treatment with long-course radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy in local advanced rectal cancer with high risk factors (TNTCRT): A multicenter, randomized, open-label, phase 3 trial. 2024 ASCO Abstract LBA3511.
23. Adam R, et al. Liver transplantation plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with permanently unresectable colorectal liver metastases (TransMet): results from a multicentre, open-label, prospective, randomised controlled.The Lancet, Volume 404, Issue 10458, 1107 - 1118.
编辑：Ruth
审校：Ruth
排版：Yian
执行：Uni
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。