*仅供医学专业人士阅读参考
DB-06研究事后分析最新数据整理。
撰文 | 山顶上的小石头
第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间12月10日至13日在美国圣安东尼奥举行。来自全球的乳腺癌诊疗领域的专家学者齐聚一堂，就领域内的最新研究成果、临床实践经验及治疗技术进展进行了分享与交流。
在Late-Breaking Oral Presentations环节，一项针对既往内分泌治疗后出现进展的HER2低表达或超低表达转移性乳腺癌（mBC）患者的重磅研究（DESTINY-Breast06），更新了事后分析的最新数据。医学界特将加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院（David Geffen School of Medicine）Aditya Bardia教授的汇报内容进行了汇总整理，以飨读者。
图1 研究标题
探索T-DXd针对内分泌经治进展患者的疗效及安全性
随机、多中心、开放标签III期DESTINY-Breast06研究针对HR+、HER2低表达或超低表达的mBC患者，旨在评估T-DXd和研究者选择的化疗方案（TPC）针对经内分泌治疗后不同疾病进展时间（TTP）患者的疗效及安全性。所有入组的mBC患者均未接受过化疗，至少接受过一线或二线内分泌治疗±靶向治疗，且在开始一线内分泌+CDK4/6抑制剂治疗后6个月内进展，或在开始辅助内分泌治疗后24个月内复发。
图2 研究设计
今年9月发表于NEJM的结果已经证明，T-DXd可以作为以上人群在内分泌±CDK4/6抑制剂治疗进展后的新选择，并可较TPC显著延长无进展生存期（PFS）。本次事后分析旨在探索T-DXd在对内分泌治疗不同TTP患者中的获益情况，评估治疗进展后序贯T-DXd/TPC治疗的疗效，帮助理解T-DXd在不同疾病负担患者中的获益。
主要终点为HER2低表达患者的PFS，其中T-DXd组mPFS为13.2个月，TPC组为8.1个月（HR 0.62，P＜0.0001）；次要终点包括意向治疗（ITT）人群的PFS（HER2低表达或超低表达），T-DXd组mPFS为13.2个月，TPC组为8.1个月（HR 0.64，P＜0.0001）；OS数据的成熟度为40%，ITT人群中的初步趋势显示T-DXd组更优。
在一线内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗后不同TTP患者的内分泌耐药性亚组分析中，无论是原发性还是继发性内分泌耐药，相较于TPC，T-DXd均可有效改善患者的PFS。对于原发性内分泌耐药，T-DXd组的mPFS为12.4个月，TPC组为6.6个月（HR 0.57）；继发性内分泌耐药中，T-DXd组的mPFS为13.2个月，TPC组为9.5个月（HR 0.68）。
图3 不同TTP的内分泌耐药患者PFS数据
另一方面，客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）数据也显示了同样的获益趋势，在原发性内分泌耐药患者中，T-DXd组的确认ORR（cORR）为57.8%，中位缓解持续时间（mDoR）为11.1个月，TPC组的cORR为25.7%，mDoR仅为7.3个月；继发性内分泌耐药患者中，T-DXd组的cORR为57.1%，mDoR15.4个月，TPC组的cORR为34.0%，mDoR为10.1个月。在针对耐药进展时间的进一步分层分析中，获益趋势与整体人群呈现出高度的相似性。
图4 不同TTP的内分泌耐药患者ORR和DoR数据
此外，在ITT人群中，T-DXd组的中位从随机化至第二次进展或死亡的时间（PFS2）为20.3个月，TPC组为14.7个月（HR 0.62，95%CI 0.52，0.74，P＜0.0001），内分泌治疗耐药时间的亚组分析显示，T-DXd相较于TPC在PFS2的延迟上表现出了具有临床意义的优势。
图5 ITT人群及TTP亚组中的PFS2延迟数据
疾病负担较低患者，获益更显著
为了明确不同疾病负担的患者PFS的影响，研究者对入组患者进行了具体的分层分析。结果显示，无论疾病负担如何，在T-DXd组中都观察到了确切的PFS获益，并且在疾病负担较轻的患者获益更为显著。
图6 不同疾病负担对患者PFS的影响
1.基线时局部/转移病灶数量：病灶数量＜3的患者，T-DXd组的mPFS为15.3个月，TPC组为8.4个月（HR 0.55）；当局部/转移病灶数量＞3时，T-DXd组的mPFS为11.4个月，TPC组为7.2个月（HR 0.71）；
2. 肝转移：对于存在肝转移的患者，T-DXd组的mPFS为12.2个月，TPC组为7.0个月（HR 0.59）；没有肝转移的人群，T-DXd组的mPFS达到了16.5个月，TPC组为11.3个月（HR 0.70）；
3. 基线时的肿瘤大小：对于肿瘤大小在中位数值以上的患者（n=432），T-DXd组的mPFS为12.0个月，TPC组为7.1个月（HR 0.57）；而肿瘤大小≤中位数的患者（n=434），T-DXd组的mPFS达到了15.0个月，TPC组为9.7个月（HR 0.71）；
4. 内脏疾病：有内脏疾病的患者中，T-DXd组的mPFS为13.1个月，TPC组为7.9个月（HR 0.65）；没有内脏疾病的患者中，T-DXd组的mPFS达到了23.3个月，TPC组为11.3个月（HR 0.51）。
图7 TTP及不同疾病负担亚组中的安全性数据
安全性方面，T-DXd和TPC在内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的TTP亚组以及不同疾病负担亚组中的安全性概况与整体安全性人群一致。在不同的TTP亚组（<6个月、6-12个月、>12个月）以及不同疾病负担（<3个局部/转移部位、≥3个局部/转移部位）的分析中，T-DXd和TPC的安全性数据与整体人群的安全性数据保持一致。
以上结果表明，在HR+，HER2低表达或超低表达的mBC患者当中，无论一线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的TTP如何，与研究者选择的化疗方案相比，T-DXd显示出具有临床意义的显著获益（T-DXd的mPFS为12.9-14.0个月）。该疗效结果在原发性和继发性内分泌耐药患者中显示出一致性（T-DXd组mPFS为12.4-13.2个月），并且不论疾病负担如何，T-DXd均显示出疗效，特别是在疾病负担较低的患者中，获益更为显著（T-DXd组mPFS为15.0-23.3个月）。
总 结
随着DESTINY-Breast系列研究的多项数据陆续公布，我们看到了T-DXd在HR+，HER2低表达mBC患者中更前线应用的希望，并为临床实践中HER2低表达或超低表达的判读提供了更多的参考，为患者的长期获益奠定了坚实基础。随着更多以T-DXd为代表的新型ADC药物的探索不断深入，乳腺癌抗HER2治疗的格局有望实现进一步的变革，从而帮助患者在慢病化、精准化的管理模式下实现持久的、高质量的生存获益。
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