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文章简介
铁死亡（ferroptosis）是由铁依赖性脂质过氧化驱动的一种新型细胞死亡形式。铁死亡常伴有ROS生成异常。细胞可产生多种ROS，包括超氧化物、羟基自由基、过氧化氢和脂质过氧化物。然而，ROS的过量产生不能被认为是铁死亡的标志，因为ROS也与细胞凋亡、自噬、坏死和焦亡引起的细胞死亡形式密切相关。此外，有研究报道可诱导胞质或线粒体ROS产生的化合物不能诱导铁死亡的发生。因此，诱导ROS产生并不是铁死亡发生的必要条件。小分子化合物erastin和RAS-selective lethal 3（RSL3）可通过促进脂质过氧化物积累诱导细胞铁死亡，亲脂性抗氧化剂（trolox、ferrostatin-1）可逆转erastin和RSL3诱导的铁死亡。脂质过氧化可直接损伤细胞膜，导致细胞功能障碍及细胞死亡。因此，脂质过氧化是导致铁死亡发生的必要因素。
目前，越来越多的小分子化学探针被发现并用于阐明和研究铁死亡发生机制。Erastin是第一个被发现可抑制胱氨酸/谷氨酸反转运蛋白（system xc-）的铁死亡诱导剂，从而导致谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的辅助因子——谷胱甘肽耗竭。GPX4是铁死亡诱导剂RSL3的靶蛋白，RSL3与GPX4结合之后导致GPX4失活，但不影响细胞内GSH水平。这些研究表明GPX4是erastin和RSL3诱导铁死亡的中心调节因子。事实上，GPX4是细胞内最主要的氢过氧化物清除剂，这表明脂质过氧化相关途径在铁死亡调节中起着重要作用。除GPX4外，其他脂质过氧化调节系统在铁死亡中的作用也得到了阐明，包括参与膜磷脂合成的酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血卵磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3），以及参与脂质氧化的脂氧合酶（LOXs）。本文综述了铁死亡中脂质过氧化的特点及调控机制、靶向调控脂质过氧化的铁死亡调节剂，包括常用药品、天然产物和硒化合物，旨在为靶向治疗铁死亡相关疾病提供研究思路以及为天然产物作为铁死亡调节剂在治疗铁死亡相关疾病中的开发与应用提供理论依据。
表1靶向调控铁死亡中脂质过氧化的常用药品
多不饱和脂肪酸（PUFAs）在酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血卵磷脂酰转移酶3 （LPCAT3）的催化下被纳入膜磷脂（PLs）。磷脂酰乙醇胺（PE）连接花生四烯酸（AA）和肾上腺酸（AdA）等具有多不饱和脂肪酸链的膜PLs是脂质过氧化的关键膜PLs，脂质过氧化是由非酶自由基链反应引发的，包括Fenton反应和脂氧合酶（LOXs）、NADPH-细胞色素P450还原酶（POR）、NADPH-细胞色素b5还原酶（CYB5R1）和细胞色素P4501A1（CYP1A1）催化的酶促过程。脂质过氧化直接破坏膜并释放毒性反应片段到细胞中，然后导致细胞发生铁死亡。细胞抗氧化系统包括还原性谷胱甘肽（GSH）-谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）系统、铁死亡抑制蛋白1（FSP1）-泛醇（CoQH2）系统、二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）-CoQH2系统、GTP环水解酶1（GCH1）-四氢生物蝶呤（BH4）系统可直接中和脂质过氧化物并抑制铁死亡。SLC7A11介导胱氨酸（Cyss）摄取参与GSH合成，因为有限的底物半胱氨酸（Cys）主要来自于NADPH依赖性Cyss还原。在谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）催化下，γ-谷氨酸半胱氨酸（γ-Glu-Cys）与谷氨酸（Glu）结合形成γ-谷氨酸半胱氨酸（γ-Glu-Cys），谷胱甘肽合成酶（GS）催化甘氨酸（Gly）与γ-Glu-Cys反应生成GSH。细胞内谷胱甘肽也可以通过谷胱甘肽还原酶（GR）和NADPH介导还原氧化谷胱甘肽（GSSG）而产生。甲羟戊酸途径和GCH1-BH4系统都可为辅酶Q的合成提供底物。此外，FSP1依赖性非经典维生素K循环（FSP1-VKH2）也可以保护细胞免受脂质过氧化的损害作用及发生铁死亡。
表2 靶向调控铁死亡中脂质过氧化的天然产物
天然产物来源的铁死亡诱导剂通过使GPX4、SLC7A11、GSS失活，激活ACSL4和15-LOX，进而引发癌细胞脂质过氧化和铁下垂死亡，发挥抗癌作用。天然产物来源的铁死亡抑制剂通过调节与脂质过氧化相关的信号分子，主要包括激活GPX4、SLC7A11、Nrf2和灭活ACSL4、LOX，对肾脏、神经、肝脏、结肠、生殖功能的损伤提供有效保护作用。天然产物中脂质类化合物通过激活ACSL3、GPX4、SLC7A11和灭活ACSL4、LPCAT3，对铁死亡诱导的细胞损伤提供有效的保护作用。
第一作者
陈慧，工学博士，现为江西农业大学食品科学于工程学院讲师。主要从事食源性活性成分的健康效应及分子机制研究、食物中含有的或混入食物中的各种有害因素对人体健康安全的危害及其预防措施等。主持省部级项目和市厅级项目各1项，参与省部级项目1项、市厅级项目2项。以第一作者发表期刊论文10余篇，其中SCI收录论文6篇，申请国家发明专利3项。
通信作者
王文君，男，江西农业大学食品科学与工程学院二级教授，博士生导师，江西省主要学科学术和技术带头人、江西省新世纪“百千万人才工程”人选、江西省教育厅“中青年骨干教师”，。现任江西农业大学副校长，教育部食品科学与工程类教学指导委员会委员；《食品科学》和《江西农业大学学报》编委、Carbohydrate polymers、International Journal of Biological Macromolecules、Journal of Functional Food等期刊审稿人，中国营养学会会员、江西省营养学会副理事长、江西省食品科学技术协会理事。在Carbohydrate Polymers, Food Science and Human Wellness、Journal of Functional Food、International Journal Biological Macromolecules、《食品科学》、《营养学报》、《中国药学学报》等国内外学术期刊发表学术论文140多篇，其中SCI论文80余篇，出版著作六部。现主持完成国家基金项目2项、省部级项目10余项、厅级项目8项。获江西省科技进步奖二等奖、江西省教育厅优秀成果二等奖、三等奖、农业部农牧渔业丰收奖三等奖、和江西省农科教突出贡献奖三等奖各一项。指导的研究生毕业论文多次获省优秀博士、硕士毕业论文。
Mechanisms and active substances of targeting lipid peroxidation in ferroptosis regulation
Hui Chen, Lingli Chen, Wenjun Wang*
Jiangxi Key Laboratory of Natural Products and Functional Food, College of Food Science and Engineering, Jiangxi Agricultural University, Nanchang 330045, China
*Corresponding author.
Abstract
Ferroptosis is a novel form of cell death driven by iron-dependent lipid peroxidation and it is implicated in various diseases, such as liver disease, acute kidney injury, cardiovascular disease, neurodegenerative disease and cancer. Lipid-based reactive oxygen species (ROS), particularly lipid hydroperoxides in the cellular membrane can lead to membrane disruption and cell death mediated by ferroptosis. There are three necessary stages involving in the process of lipid peroxidation regulation in ferroptosis, including the synthesis of membrane phospholipids, initiation of lipid peroxidation and clearance of lipid peroxides. In this review, we summarized the molecular modulation mechanisms of lipid peroxidation in ferroptosis from the above three stages, as well as various ferroptosis modulators targeting lipid peroxidation, including commonly used products, natural bioactive compounds and selenocompounds. Collectively, these findings suggest the vital role of lipid peroxidation in ferroptosis, and targeting lipid peroxidation in ferroptosis is potential to treat ferroptosis-associated diseases.
Reference:
CHEN H, CHEN L L, WANG W J. Mechanisms and active substances of targeting lipid peroxidation in ferroptosis regulation[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(5): 2502-2518. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250204.
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编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇
封面图片来源：图虫创意