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今日，顶尖学术期刊《自然》同时上线了来自厦门大学的两篇论文，由林圣彩院士、张宸崧教授领衔的团队带来了一项令人兴奋的重要成果。他们发现，“热量限制”之所以有延缓衰老的效果，一种名为石胆酸（lithocholic acid）的代谢物起到了关键作用。这一发现意味着，通过补充石胆酸，或许就可获得热量限制带来的“抗衰老”效果，同时还不必放弃美食、不用让自己挨饿。
“热量限制”，也就是通俗理解的吃得少（前提是没有造成营养不良），在很多动物实验中已被证明是一种延缓衰老的有效策略。在人体中，也有人群研究和随机临床试验表明，热量限制可以改善年龄增长带来的虚弱和疾病，包括肥胖、肌肉减少、血脂异常和癌症等。如今热门的一些抗衰老饮食法，比如轻断食、生酮饮食等，其实都是基于“热量限制”开发的各种变体。
但对我们来说，少吃不但很难坚持，还可能弄巧成拙引起其他健康问题。因此，很多研究者致力于找出热量限制改善健康、延缓衰老的具体机制，以便找出更好的办法，既能复现热量限制的好处，同时又不影响正常的食物摄入。
为此，林圣彩院士团队已经探索了多年，并发现了一条关键的信号通路。这条通路的核心是一种名为AMPK（单磷酸腺苷活化蛋白激酶）的蛋白，它可以说是调节代谢的关键“开关”。在饥饿和热量限制的情况下，细胞感知到葡萄糖水平的下降，于是AMPK被激活，通过下游通路迅速启动脂肪、蛋白质的分解代谢，同时关闭消耗能量的合成代谢，以便维持能量和代谢平衡。
而在此次新研究中，这支研究团队分析了在热量限制期间发生丰度变化的代谢物，最终发现石胆酸能够激活AMPK。
▲比较自由进食（AL）和热量限制（CR）小鼠的血清，筛选出CR期间可能激活AMPK的代谢物（图片来源：参考资料[1]）
实验中，研究人员给小鼠安排了为期4个月的热量限制饮食，并获取小鼠血清进行了详细分析。与自由进食相比，热量限制让小鼠体内的很多代谢物发生了变化。经过一系列代谢组学分析，研究人员筛选出变化幅度最明显的一组代谢物进行后续的功能验证，最终锁定了石胆酸。
自由进食的小鼠体内，血清中的石胆酸水平相当低；但经过热量限制，石胆酸浓度提高了数倍。体外实验显示，以热量限制后所检测到的浓度在培养基中加入石胆酸，能够激活细胞内的AMPK，并抑制AMPK通路下游的mTORC1。
随后，研究人员尝试直接给老年小鼠喂食含有石胆酸的“饮料”，促使它们血液中的石胆酸浓度升高到热量限制后才有的浓度。结果显示，小鼠肌肉能够吸收石胆酸并激活AMPK。与此同时，多项测试显示，这些老年小鼠的肌肉状态出现了可喜的变化，包括加速肌肉损伤后的再生，握力和跑步能力增强等。
▲自由进食的老年小鼠喂食石胆酸（LCA）后健康寿命延长（图片来源：参考资料[1]）
尤其值得一提的是，在长期热量限制的情况下，动物很容易出现肌肉流失，但仅仅通过石胆酸浓度升高来“通知”AMPK能量不足，动物保持自由进食，并没有掉肌肉。基于这一优势，论文作者指出：与热量限制相比，在自由进食的情况下施加石胆酸治疗，似乎是更好的改善健康寿命的方法。
除了在哺乳动物中有延缓衰老的效果，热量限制在一些寿命很短的动物，例如线虫和果蝇中，还被发现能延长寿命。这项研究中，科学家们也分别给线虫和果蝇服用了石胆酸，同样发现能激活它们体内的AMPK，起到和热量限制一样的延寿效果。
此外，在所有这三种动物模型中，敲除AMPK都能抵消石胆酸带来的好处，表明石胆酸的作用依赖于AMPK这一代谢调节核心开关。
于是，在第二篇论文中，研究团队进一步揭示了石胆酸分子如何激活AMPK的分子细节。
作者发现，石胆酸能增强去乙酰化酶sirtuin的活性，进而激活AMPK。Sirtuins蛋白家族通过调控组蛋白和转录因子的翻译后修饰调节各种生物学事件，例如代谢和寿命，是著名的长寿蛋白家族。石胆酸存在的情况下，TULP3作为石胆酸受体与之结合，进而激活sirtuin的活性，通过对质子泵V-ATPase的去乙酰化抑制其作用，最后导致AMPK激活。
▲分子通路示意图（图片来源：参考资料[2]）
至此，受石胆酸激活的TULP3-sirtuin-V-ATPase-AMPK通路呈现出来，让我们对热量限制如何延长健康寿命的理解又加深了一层。
通过这两篇论文，研究作者表明了石胆酸浓度上升是热量限制延缓衰老的关键起效环节。那么，人类通过额外补充天然代谢物石胆酸，是否也可以获得动物实验中显示的同样好处呢？石胆酸作为胆汁酸在肝脏中合成的一种次级代谢物，除了热量限制，还有哪些因素会影响石胆酸浓度呢？
这些问题当然还需要后续更多的研究才能给出确切的回答。不过研究作者也指出了一些有趣的线索，比如人和小鼠这两个物种的石胆酸在血清中的浓度相似，并且健康人在禁食36小时后也可检测到血清石胆酸浓度的显著增加。在一些健康的百岁老人体内，发现存在高水平的石胆酸。此外，从石胆酸在体内合成代谢的过程来看，有几种关键的肠道微生物可能参与了石胆酸的转化。
同期的评论文章指出，如果该模型最终被证实成立，这些发现将成为将热量摄入与衰老相关疾病联系起来的里程碑。
参考资料：
[1] Qi Qu et al., Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08329-5
[2] Qi Qu et al., Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-08348-2
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