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PD-L1 高表达会影响 ALK-TKI 治疗的疗效吗？
伴随着精准医学的持续发展，驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已全面进入靶向治疗时代。得益于一/二/三代 ALK-TKI 的相继问世及相关研究的广泛开展，晚期 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗的疗效数据不断被刷新[1]。凭借在 CROWN 研究中的卓越表现，三代 ALK-TKI 洛拉替尼将晚期 ALK 阳性 NSCLC一线治疗的五年无进展生存（PFS）率提升至 60%[2]，ALK 阳性晚期 NSCLC 已初显“慢病化”可能。为了进一步优化 ALK-TKI 的临床疗效，近年来，临床上进行了诸多探索（如耐药机制、疗效预测生物标志物等），并已取得初步进展[1]。
值得关注的是，2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布了一项探索了 PD-L1 高表达对于 ALK-TKI 临床疗效影响的临床研究，为 ALK-TKI 的治疗效果提供了又一预测因素[3]。医学界特此回顾当前ALK 阳性NSCLC治疗领域的关键研究进展，并对 ASCO 大会上的这项研究结果进行解读，进而为 ALK 阳性 NSCLC 的临床治疗疗效优化带来参考。
三代 ALK-TKI 洛拉替尼一线治疗 ALK 阳性 NSCLC 的五年 PFS率高达60%
伴随着靶向药物的飞速发展，ALK阳性晚期 NSCLC 的治疗迎来突破性进展，患者的生存时间和生存质量均得到大幅提升。目前，ALK-TKI 已呈现三代同堂的景象，相关临床研究广泛开展。纵览各 ALK-TKI 的关键临床研究，其中，CROWN 研究是一项国际、多中心、开放标签、III 期临床研究，评估了洛拉替尼 vs 克唑替尼治疗既往未经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者的疗效与安全性（n = 296）。入组的 296 例患者按照1：1比例随机分组接受洛拉替尼（100mg，每日一次；n = 149） vs 克唑替尼（250mg，每日两次；n = 147）治疗。主要终点为独立评审委员会评估的 PFS；次要终点包括研究者评估的PFS、独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）和颅内ORR（IC-ORR）、总生存期（OS）、安全性等 [2] 。
CROWN 研究分别于 2020 年 NEJM、2022 年 AACR 大会、2022 年 ESMO 大会、2024 年 JCO 多次公布研究数据。其中，2024年 JCO 公布的 CROWN研究最新随访5 年数据显示，洛拉替尼组 vs 克唑替尼组的中位随访时间分别为60.2 个月 vs 55.1 个月，中位 PFS 分别为 NR vs 9.1 个月（HR = 0.19），5 年 PFS 率分别为60% vs 8%；5 年无颅内进展率分别为 92% vs 21% [2] 。
尽管 CROWN 研究刷新了 ALK-TKI 在 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗中的疗效数据，为ALK 阳性 NSCLC 患者带来了治疗新选与优选。但临床上，不同患者对 ALK-TKI 的治疗效果不尽相同，如何早期发现影响 ALK-TKI 疗效的预测因素，筛选出临床获益的患者尤为重要 [1] 。
除靶向治疗外，近年来免疫治疗也是晚期 NSCLC 治疗的研究热点，相关研究已表明，PD-L1 表达情况被认为是 PD-1 抑制剂在 NSCLC 中疗效的预测性生物标志物；同时，对于EGFR 突变 NSCLC，既往研究表明，较高的 PD-L1 表达与对 EGFR-TKI 的不良反应（AE）相关。但当前尚不清楚 ALK 阳性 NSCLC 中 PD-L1 表达情况对 ALK-TKI 疗效的影响 [1] 。2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的题为“High PD-L1 expression among patients with ALK rearranged non-small cell lung cancer and response to first line ALK tyrosine kinase inhibitors”的临床研究或许能够解答上述疑问 [3] 。
PD-L1高表达对ALK-TKI一线治疗 ALK阳性 NSCLC应答情况的影响[3]
研究背景：
生物标志物对于 NSCLC 患者接受 TKI 和免疫检查点抑制剂（ICl）的治疗选择和预后至关重要。同时，PD-L1 表达对于 NSCLC 具有预后和预测价值，譬如PD-L1 高表达对于 ICI 应答有预后及预测价值；且在 EGFR 突变及 ALK 阳性 NSCLC 中，PD-L1 高表达均与 TKI 治疗的应答率低相关。此外，其他不良预后的预测因素包括高肿瘤负荷、脑转移、ALK 变异体 3a/3b 和 TP53 突变。但 PD-L1 表达与 ALK-TKI 治疗反应/耐药性相关的潜在机制尚未得到充分描述。
研究方法：
该研究对 2015 – 2022 年在 Colorado 大学接受 ALK-TKI 一线治疗的转移性 ALK 阳性NSCLC 患者进行回顾性分析。根据治疗前活检标本和PD-L1表达水平，将患者分为PD-L1高表达（≥50%）或低表达（<1%或1-49%）。收集患者临床病理特征、治疗结局和基因组数据。采用Kaplan-Meier法评估患者生存结局。
图1.研究设计
研究结果：
研究共纳入 130例 ALK 阳性转移性NSCLC患者，其中 57 例患者为 PD-L1 高表达，73 例患者为 PD-L1 低表达。PD-L1 高表达组 vs PD-L1 低表达组患者在性别、年龄、吸烟史、组织学亚型、是否存在脑转移和 TP53 突变状态等方面没有显著性差异。
表1.患者基线特征
与 PD-L1 高表达组患者相比，PD-L1 低表达组患者接受 ALK-TKI 一线治疗的中位 PFS显著长更长（21 个月 vs 11 个月，HR = 2.29；95% CI：1.51 – 3.49；P<0.001）；至下次治疗时间（TTNT）更长（28 vs 16个月，HR = 1.98；95% CI：1.30 – 3.01，P = 0.001）。但 PD-L1 低表达组和 PD-L1 高表达组之间的中位 OS 没有显著性差异（107 vs 91个月，HR = 1.16；95% CI：0.62 – 2.17；P = 0.6）。
图2.PFS、TTNT、OS结果（从上至下）
本研究分别通过半数抑制浓度和肿瘤生长曲线评估EML4-ALK重排NSCLC细胞系在细胞和小鼠体内对 ALK-TKI 的敏感性。结果表明，中性粒细胞数目阳性，淋巴细胞未见阳性与治疗前样本中 PD-L1 表达相关。
图3.与PD-L1 表达相关的因素
而体外和体内 PD-L1 的异位上调不影响对 ALK – TKI 的应答。
图4.PD-L1 表达对于ALK-TKI应答的影响
研究结论：
PD-L1高表达与较差的临床结果相关，即使在控制不良预后、特异性 ALK-TKI 和既往治疗的预测因素时也是如此。与 PD-L1 低表达的患者相比，PD-L1 高表达的患者可能表现出不同的肿瘤微环境，中性粒细胞浸润增加。体外和体内 PD-L1 上调未显示对 ALK-TKI 应答的敏感性降低或肿瘤体积缩小。
PD-L1 高表达与不良预后相关的潜在机制似乎不只是肿瘤固有的 PD-L1 信号传导，PD-L1 的表达反映了多种其他信号通路；与此同时，肿瘤微环境对肿瘤外源性和内源性 PD-L1 信号传导具有重要意义。
综上所述，该研究初步回答了 PD-L1 高表达对于 ALK-TKI 疗效的影响情况，但未来仍需进一步探索，未来可开展不同肿瘤微环境人源化小鼠模型的体内研究；在治疗后和进展时评估肿瘤相关的中性粒细胞和淋巴细胞；以及评估与 PD-L1 表达相关的其他共突变和驱动基因差异。
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参考文献：
[1]Li M, et al. Lung Cancer. 2022 Mar:165:54-62.
[2]Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[3]Yunan Nie,et al. 2024 ASCO. Abstract#8626
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