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Introduction
全球范围内，心理健康问题正在蔓延。然而，大多数国家的基本医疗服务体系对心理健康问题的重视性不足，导致许多精神障碍患者未获得正确的诊断和治疗。除了带来心理上的痛苦，精神障碍也是导致残疾的主要原因。据报道，每年全球有16%到19%的人口受到精神障碍的影响。全球大约有20%的儿童和青少年面临心理健康问题。抑郁症和其他精神障碍是儿童和青少年自我伤害的主要潜在原因。当前社会环境的复杂性进一步增加了人们患上精神障碍的风险。研究发现，在冲突后的环境中，大约有五分之一的人存在心理健康问题。COVID-19也持续对人类的心理健康造成影响，仅在大流行的第一年，抑郁症和焦虑症等常见疾病的全球患病率就增加了25%以上。因此，心理健康问题的预防和治疗显得尤为重要。
维生素C（VC）和维生素D（VD）都是人体所需的微量营养素，参与了许多关键的生理过程。VC作为一种水溶性抗氧化维生素，是人类和其他几种哺乳动物所必需的。VC在调节大脑中神经递质的合成和释放方面发挥着重要作用。研究发现，VC在脑脊液中的浓度是血浆中浓度的2~4倍。由于其可能具有的神经保护作用，研究人员建议将其视为治疗精神障碍的一种潜在策略。然而，一些研究结果存在相互矛盾，VC与精神障碍之间的潜在关系仍需进一步探索。紫外线辐射能将皮肤中的胆固醇前体转化为维生素D3，并进一步羟化为25-羟基维生素D3 [25(OH)D]，这是血液中的主要循环形式。尽管研究人员对VD与精神障碍之间的因果关系很感兴趣，但目前的研究结果并不一致。一些研究表明，缺乏VD会增加罹患精神障碍的风险，在某些症状领域，VD水平低可能与更严重的精神症状有关。也有观点认为，VD与精神障碍之间的关联并不显著，大剂量补充VD对患者的情绪和痛苦状态也没有明显影响。这些观察性研究的结果参差不齐，可能是由于研究人群的异质性、反向因果关系以及可能的混杂因素造成的。
孟德尔随机化（MR）方法为观察性研究提供了检验因果关系的新机会。MR与随机对照研究类似，主要依赖于减数分裂期遗传变异被随机分配给后代，并在此之后保持不变。因此，个体在出生时就被自然分配了某些风险因素的基因变异。由于这些遗传变异通常不受环境、社会等因素的影响，因此携带变异者与未携带变异者之间的结果差异可归因于风险因素的差异。MR的最大优点是使用工具变量（IVs）代替暴露，因为它能最大限度地减少混杂效应，并能无偏估计暴露对疾病风险的因果效应。最近的两项全基因组关联研究（GWAS）报告了VC和VD（与[25(OH)D]水平密切相关）的独立遗传位点，这为研究VC和25(OH)D与精神障碍的关联提供了基础。因此，本研究拟利用孟德尔随机化检验VC或25(OH)D与精神障碍的因果关系，为精神障碍一级预防策略的实施提供科学依据。
图1. 孟德尔随机（MR）分析框架。(a). VC或25(OH)D与精神障碍的两样本MR分析框架；(b). 精神障碍与VC或25(OH)D的双向MR分析框架。
Results and Discussion
VC或25(OH)D与精神障碍的关系
研究发现，较高浓度的VC浓度与焦虑症存在显著关联（逆方差加权法（IVW）：OR=1.139，95% CI：1.023~1.269，P < 0.05）。然而，使用加权中位数法（WME）和MR-Egger回归方法并未观察到这种因果关系。此外，如图2所示，基于IVW的方法表明，在VC与其他精神障碍之间并无明显关联（P > 0.05）。WME和MR-Egger 方法得出了相似的结果。所有的分析均未显示出明显的异质性（Cochran Q检验 P > 0.05）。此外，采用"leave-one-out"法逐一排除SNP后，VC水平与精神障碍之间的关联结果保持稳定。然而，不论是IVW还是WME和MR-Egger，较高浓度的25(OH)D与精神障碍之间并没有显著关联（P > 0.05）（图2）。所有的分析同样未呈现出明显的异质性（Cochran Q检验 P > 0.05）。此外，采用"leave-one-out"法逐一排除SNP后，25(OH)D与精神障碍之间的关联结果仍然不变。
图 2. 基于IVW方法的VC或25(OH)D与精神障碍之间关系的森林图
反向MR结果
在反向MR分析中，作者发现阿尔茨海默病与VC存在联系（IVW：OR=1.018，95% CI：1.004 至 1.032，P < 0.05）。然而，在WME和MR-Egger法中未观察到这种关联（图3）。对于其余的13种精神障碍，经过MR-Egger检验截距法、MR-PRESSO水平多效性检验以及"leave-one-out"法后，均未发现与VC的因果关联。至于精神障碍与25(OH)D之间的关系，作者发现焦虑症与25(OH)D浓度存在负相关（IVW：OR：0.954，95% CI：0.920 ~ 0.990；WME：OR：0.949，95% CI：0.913 ~ 0.987，P < 0.05）（图3）。在MR-Egger检验截距、MR-PRESSO水平多效性检验和"leave-one-out"法后，其余13种精神障碍与25(OH)D均未呈现因果关联。所有的分析均未显示出明显的异质性（Cochran Q检验 P > 0.05）。
图 3. 基于IVW法的反向MR分析的精神障碍与VC或25(OH)D关系的森林图
Conclusion
研究表明，较高浓度的VC与焦虑症之间可能存在因果关系。然而，没有发现明显的证据表明较高浓度的VC和25(OH)D与其他精神障碍之间存在因果关系。在反向MR分析中，阿尔茨海默氏症与VC浓度升高呈正相关，而焦虑症患者与25(OH)D浓度呈负相关。未来的研究需要证实这些发现，并阐明潜在的因果关系机制。
第一作者简介
汪元元，男，现就读于东南大学公共卫生学院，主要研究方向为营养流行病学、营养与慢病等。参与国家自然科学基金、江苏省自然科学基金项目等多项。在国内外期刊发表学术论文10余篇，其中以第一作者或共一作者发表SCI论文8 篇。为中国营养学会注册会员，注册营养师。
通信作者简介
孙桂菊，女，东南大学公共卫生学院营养与食品卫生学系，原系主任，二级教授、博士生导师。2001年7月，毕业于复旦大学公共卫生学院，获医学博士学位；曾在美国德克萨斯理工大学、德国联邦食物中心营养与生化研究所、德国乌尔姆大学、美国约翰霍普金斯大学公共卫生学院做访问学者；现任中国营养学会理事；江苏省营养学会副理事长；中国营养学会营养与保健食品分会委员；中国营养学会基础营养分委会副主任委员；国家食品药品监督管理总局保健食品评审专家；国家卫生与计划生育委员会新食品原料评审专家。近年来主持和参与多项国家及省部级课题。主要研究方向食品安全与食品功效、营养与慢性病，具有较高的学术造诣。2009年度获南京市科技进步奖一等奖和江苏省科技进步奖三等奖，在国内外学术期刊发表论文300余篇。
Causal relationship between circulating vitamin C and 25-hydroxyvitamin D concentrations and common mental disorders - a Mendelian randomization study
Yuanyuan Wanga, Lirong Dongb, Meng Zhaoa, Shiyu Yina, Pan Daa, Dengfeng Xua, Yifei Lua, Jiayue Xiaa, Niannian Wanga, Shaokang Wanga, Guiju Suna,*
a Key Laboratory of Environmental Medicine and Engineering of Ministry of Education, and Department of Nutrition and Food Hygiene, School of Public Health, Southeast University, Nanjing 210009, China
b Department of Integrated Service and Management, Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Nanjing 210009, China
*Corresponding author.
Abstract
Mental disorders seriously affect people’s health and social stability. This Mendelian randomization (MR) study was designed to investigate the causal relationship between circulating vitamin C (VC) or 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) levels and mental disorders. The data used for the MR analysis were derived from the summary genome-wide association studies (GWAS) database for VC and 25(OH)D and from the FinnGen consortium for fourteen mental disorders. Based on the inverse variance weighted (IVW) method, we found a potential causal association between circulating VC and anxiety disorders (IVW:OR = 1.139, 95% CI: 1.023-1.269, P = 0.018). However, no causal association was found between VC or 25(OH)D and other mental disorders (P > 0.05). In the reverse MR analysis, individuals with Alzheimer’s disease was causally associated with higher concentrations of circulating VC (P = 0.012), while individuals with anxiety disorders had a negative association between the concentrations of 25(OH)D (P = 0.012). However, the current evidence does not support a causal relationship between VC or 25(OH)D and other mental disorders. In addition, there was no causal association between circulating VC and 25(OH)D (P > 0.05). Future studies are needed to confirm these findings and to elucidate the mechanisms of potential causality.
Reference:
WANG Y Y, DONG L R, ZHAO M, et al. Causal relationship between circulating vitamin C and 25-hydroxyvitamin D concentrations and common mental disorders - a Mendelian randomization study[J]. Food Science and Human Wellness, 2024, 13(4): 1877-1885. DOI:10.26599/FSHW.2022.9250156.
本文编译内容由作者提供
编辑：王佳红；责任编辑：孙勇
封面图片来源：图虫创意
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