背景
去年，一款号称能够不运动、不节食、轻松“躺瘦”的“减肥神药”——司美格鲁肽（Semaglutide），在全球药物市场爆火，一举登上了《Science》和《Nature》两大杂志的年度“十大”榜单，直指新一代“药王”宝座。据Novo Nordisk公司发布的财报披露，司美格鲁肽2023年全年总销售额已达到约211.58亿美元，占Novo Nordisk公司全年营收的2/3。事实上，在作为减肥药上市之前，司美格鲁肽是为了降低血糖而研发的。那么，该药物究竟藏有哪些化学秘密？又是如何从一介“小透明”一步步登顶进阶？本篇科普将逐一揭开这些谜团。
“一周注射一次”的降糖药
在了解司美格鲁肽之前，先认识一个人体的内源性多肽——胰高血糖素样肽-1（Glucagon like peptide-1，简称：GLP-1）。20世纪80年代，天然GLP-1首次被发现[1]，是由31个氨基酸组成的多肽，它在进食后由小肠内分泌细胞（主要是L细胞）分泌。在功能上， GLP-1一方面能促进胰腺β细胞分泌胰岛素，降低血液中的血糖水平，另一方面，抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而减少肝脏葡萄糖的释放，最后通过减缓胃排空的速度，延缓食物中葡萄糖的吸收 ，帮助防止餐后血糖急剧上升，同时作用于中枢神经系统，增加饱腹感，帮助控制食欲和体重（图1）[2]。
图1 GLP-1的功能性（本图为作者原创）
然而，天然GLP-1的半衰期极短，分泌2min后就会被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解[3]，因此无法直接用于治疗糖尿病。1992年，Exendin-4在吉拉毒蜥的唾液中被发现[4]，它有着与GLP-1相似的化学结构，且同样具有促胰岛素分泌和抗高血糖活性，但相比GLP-1却具有更长的半衰期。随后， Exendin-4的人工合成品——艾塞那肽（Exenatide）[5]作为首款胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）药物获批上市 。但由于艾塞那肽在体内的半衰期仅有约2.4小时，需每日注射2-3次，频繁的给药使患者在临床使用上体验不佳，因此，药物研发工作者们首先把“延长半衰期”作为突破口，致力于长效GLP-1RA药物的开发。
2010年， Novo Nordisk公司发布了利拉鲁肽(Liralutide)[6]，通过在天然GLP-1的第26位赖氨酸上增加了一个含十六碳的棕榈酸侧链，增加对白蛋白的亲和力，同时由精氨酸(Arg)取代第34位赖氨酸(Lys)，进一步提高侧链的稳定性 ，最终将药物在体内的半衰期延长至13小时，实现每天只需注射一次（图2）。
图2 GLP-1RA药物初探策略（本图为作者原创）
随后，2017年，Novo Nordisk公司成功地在利拉鲁肽基础上推出了重磅产品 —— 司美格鲁肽(Semaglutide) ，也是迄今最成功的长效GLP-1RA产品。司美格鲁肽与天然GLP-1分子具有94%的氨基酸序列同源性，其分子式为C187H291N45O59，分子量为4113.58，相较于利拉鲁肽，司美格鲁肽的结构变化，除了同样使用精氨酸取代第34位的赖氨酸来提高侧链的稳定性外，还在天然GLP-1结构基础上，进行了两处关键修饰（图3）[7]：首先在二肽酶-4水解靶点位置，使用α-氨基异丁酸(Aib)取代第8位的丙氨酸(Ala)，从而使司美格鲁肽不易被降解；其次将第26位的赖氨酸(Lys)上直接连接的棕榈酸链调整为双氨基二乙氧基乙酸(ADO)+谷氨酸(Glu)+棕榈酸结构，目的是进一步增加白蛋白的亲和力，最终将药物半衰期延长至165小时，实现了一周只需给药一次（图3）。凭此，“一周打一次”的司美格鲁肽（商品名Ozempic®）迅速成为新的“糖尿病克星”，而为人所熟知。
图3 司美格鲁肽化学结构修饰策略（本图为作者原创，用作封面图）
“首个且唯一”的GLP-1RA口服药
在长效问题得以解决后，药物研发工作者们又期待将注射给药方式改为口服给药，进而提高患者对药物的依从性。 然而，尽管多肽药物市场规模呈逐年递增趋势，但多肽药物对应的给药方式却一直以注射为主，能够口服给药的多肽药物寥寥无几。 2019年，口服司美格鲁肽片（商品名Rybelsus®）经FDA获批用于控糖，标志着世界上第一款、也是唯一一款口服GLP-1RA的诞生[8]。 该药物的成功上市，不禁让我们想起口服多肽的心酸发展史。口服多肽药物研究至今，一直面临着三大障碍，即：生物化学障碍、黏膜障碍和细胞转运障碍（图4） [9] 。
图4 口服多肽药物的三大障碍（本图为作者原创）
其中，消化酶和pH值变化是主要的生物化学障碍。当多肽进入胃内后，会受到低pH值（pH 1-3）和各种胃蛋白酶的影响，即使能通过胃排空进入小肠，仍然会受到小肠内各种蛋白酶如胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶等的干扰。而黏膜障碍，则是指人体胃肠道表面覆盖的一层高度复杂的黏液层，孔隙率在25-200nm之间，且黏蛋白带有负电荷，会阻碍药物的吸收。因此，对于多肽类药物而言，尺寸合适且带有正电荷的药物颗粒更易透过黏液层。而成功穿过黏液层后，药物还会面临细胞转运障碍，包括细胞旁转运和跨细胞转运。通常，细胞旁转运只适合分子量相对较小（≤20kDa）的多肽分子，且有研究证明带负电荷的分子更易通过细胞旁转运。而跨细胞转运中主要存在的障碍是多肽药物分子在进入小肠上皮细胞后可能会被当做外来分子，从而被细胞内的蛋白酶水解，或被再次排出小肠细胞，这些情况都会对药物的生物利用度产生影响。
司美格鲁肽口服剂型的成功开发，离不开吸收促进剂SNAC（全称为Sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino) caprylate）的功劳。 SNAC是由美国Emisphere公司于20世纪90年代开发的一种具有两亲性的吸收促进剂（Eligen ® Technology）。通过将SNAC促进剂与司美格鲁肽制作成片剂，完美解决了司美格鲁肽的口服障碍（图5）[10]：首先，当司美格鲁肽药片在胃内崩解后，SNAC通过缓冲作用增加局部pH值，降低胃蛋白酶活性，减少司美格鲁肽的降解；其次，提高胃内局部pH，还可提高药物溶解度，因司美格鲁肽等电点约为5.4，在pH 2-6范围内溶解度明显降低，pH在5.4以上随pH升高而溶解度升高，有利于提高浓度梯度而扩散；再者，溶解后的SNAC可以改变局部溶液的极性，从而减弱司美格鲁肽由于疏水相互作用而引起的寡聚化；最后SNAC可渗入胃粘膜细胞的脂质膜层，使其脂质膜发生扰动，可逆性地促进司美格鲁肽的跨膜吸收。
图5 SNAC的作用机制（本图为作者原创）
“适应症跨界”的新秀减肥药
之后，在“长效”和“口服”两大比较优势的加持下，司美格鲁肽又在 适应症拓展 的道路上狠狠秀了一波。2021年，FDA批准了注射用司美格鲁肽的新适应症：适用于肥胖或超重成人的体重管理（商品名Wegovy®）。特别是2022年10月，特斯拉CEO埃隆·马斯克在社交平台上发文称，自己靠定期禁食和Wegovy，一个月减重18斤后，司美格鲁肽一炮而红，成为减肥大众口耳相传、暗地疯抢的“神药”。
司美格鲁肽之所以能“跨界”减肥，原理其实并不复杂。 司美格鲁肽从本质上讲，是一种多肽激素。激素发挥作用，好比通讯信号，当信号被受体捕捉后就可以解锁独特效果，比如肠道吃饱后，GLP-1就会和胰腺中的GLP-1受体结合，从而下达分泌胰岛素降血糖的指令。 此外，激素这项信号可以在不同器官间建立通信，GLP-1还可以和大脑通讯，告知大脑，“吃饱了，别吃了”（图6）。这便是关键所在，同一个信号可以指令两项或多项任务，在降糖的同时也能让人体胃肠道产生饱腹感，从而产生一个迷人的副作用——减重。
图6 司美格鲁肽减重机制（本图为作者原创，高晨曦手工绘制）
据研究结果显示，司美格鲁肽的减肥效果更多经由大脑介导，通过激活大脑中的GLP-1受体，由GABA（4－氨基丁酸）依赖的信号传递途径，直接刺激POMC/CART神经元，间接抑制NPY/AGRPG神经元的神经传递，增加下丘脑弓状核饱食信号的水平，从而抑制饥饿信号增加，总能量摄入平均减少20%[11]；同时作用于中枢GLP-1受体，显著降低对高脂肪或甜食的偏好和摄入量[12]，让原本用意志难以对抗的美食诱惑，被轻易瓦解。通俗来讲，就是打了针，吃饭不香了，也不馋高油高脂食物了，挨饿也不觉得受罪，让大家自发“管住嘴”。
另外，除了简单、有效，司美格鲁肽作为减肥药受人追捧的原因，还有它的相对安全性。百年来，经FDA批准的减肥药物中，接近三分之二都因为安全性较差而撤市，这是因为此类药物如安非他命、利莫那班、西布曲明等大多模拟多巴胺这样的神经递质，通过中枢神经抑制食欲，而神经系统一旦调节过度就可能有成瘾性、抑郁和自杀风险、心血管疾病风险等致命性的副作用。而相较于如上这些副作用，使用司美格鲁肽所常见的胃肠道反应，如恶心、呕吐等副作用[13]则更易被受众所接纳。
图7 司美格鲁肽减重适用人群（本图为作者原创，高晨曦手工绘制）
当然，我们目前还不能完全排除司美格鲁肽的潜在药用风险，毕竟上市时间较短。严谨起见，药物需要在医生的指导下规范使用（图7），而不是贪图功效，盲目将自身健康置于风险之中。
结语
自天然GLP-1发现后，GLP-1RA药物经历了从短效GLP-1药物到长效GLP-1药物的转变过程，在适应症上也从II型糖尿病拓展到减重，并有望进一步扩展到慢性心血管疾病、慢性肾炎、非酒精性脂肪肝和阿尔兹海默症等。今年3月，美国FDA宣布批准Wegovy®的全新适应症——用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。随着研究的不断深入，司美格鲁肽作为一种新型长效GLP-1RA，正在围绕肝脏、脑、肠道、胰脏、肾脏这一核心管线，逐一将多个适应症收入囊中。当然，其“上限”应该远不止于此，也期待未来有更多的研究去揭开它的神秘面纱。
参考文献
[1] Bell, G. I.; Santerre, R. F.; Mullenbach, G. T.Hamster preproglucagon contains the sequence of glucagon and two related peptides.Nature, 1983, 302 (5910), 716–718.
[2] Vilsbøll, T.; Agersø, H.; Krarup, T.; Holst, J. J. Similar Elimination Rates of Glucagon-Like Peptide-1 in Obese Type 2 Diabetic Patients and Healthy Subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003, 88(1), 220-224.
[3] Deacon, C. F.; Jahnsen, A. H.; Holst, J. J. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, 80(3), 952-957.
[4] Eng, J.; Kleinman, W.; Singh, L.et al. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J. Bio. Chem., 1992, 267(11), 7402-7405.
[5] Triplitt, C.; Defronzo, R. A. Exenatide: first-in-class incretin mimetic for the treatment of type 2 diabetes mellitus.Exp. Rev. Endocrinol. Metab., 2006, 1(3), 329-341.
[6] Madsen, K.; Knudsen, L.B.; Agersoe, H,et al. Structure-activity and protraction relationship of long-acting glucagon-like peptide-1 derivatives:importance of fatty acid length, polarity, and bulkiness. J. Med. Chem., 2007, 50(24), 6126-6132.
[7] Lau, J.; Bloch, P.; Schaffer, L. et al. Discovery of the once weekly glucagon-like peptide-1(GLP-1) analogue semaglutide. J. Med. Chem., 2015, 58(18), 7370-7380.
[8] Granhall, C.; Donsmark, M.; Blicher, T.M. et al. Safety and pharmacokinetics of single and multiple ascending doses of the novel oral human GLP-1 analogue, oral semaglutide, in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes. Clin.Pharmacokinet., 2019, 58(6), 781-791.
[9] Jash, A.; Ubeyitogullari, A.; Rizvi, S. S. H. Liposomes for oral delivery of protein and peptide-based therapeutics: challenges, formulation strategies, and advances. J. Mat. Chem. B., 2021, 9(24), 4773-4792.
[10] Aroda, V. R.; Blonde, L.; Pratley, R. E. A new era for oral peptides: SNAC and the development of oral semaglutide for the treatment of type 2 diabetes. Rev. endocr. Metab. Disord., 2022, 23(5), 979-994.
[11] Gabery, S.; Salinas, C. G.; Paulsen, S. J. et al. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. JCI Insight, 2020, 5(6), e133429.
[12] Blundell, J.; Finlayson, G.; Axelsen, M. et al. Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity. Diabetes Obes. Metab., 2017, 19(9), 1242-1251.
[13] Wilding J.P.H.; Batterham, R.L.; Calanna, S. et al. Once–weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N. Engl. J. Med., 2021, 384(11), 989–1002.
作者：田俊，高晨曦，高文超*
作者单位：太原理工大学，化学与化工学院
来源：洞察化学