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基础胰岛素与GLP-1RA的智慧“牵手”方略。
案例资料
患者，女，55岁。
主诉：发现血糖升高5年，乏力1周。
现病史：患者5年前体检发现血糖升高，空腹血糖（FPG）11.8mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）9.6%，无其它不适伴随症状，诊断为“2型糖尿病”，给予“甘精胰岛素注射液10~13U 皮下注射（ih） 每晚一次（qn）、阿卡波糖50mg 口服（po） 每日三次（tid）”控制血糖，不定时监测FPG 6mmol/L左右，餐后2小时血糖（PPG）6~9mmol/L，患者自行停用“阿卡波糖”。
1年多以前，血糖再次升高，FPG 超过9mmol/L，2h PPG波动在8~18mmol/L，方案改为“精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）早14U-晚12U ih 每日二次（bid）、阿卡波糖50mg po tid、二甲双胍缓释片1.0g po 每日一次（qd）”，患者治疗期间存在间断漏服口服降糖药（OADs）的情况。偶尔监测FPG 5~7mmol/L，2h PPG 7~12mmol/L。
1周前出现乏力不适，自测FPG 10.2mmol/L，2h PPG 超过15mmol/L，为进一步诊治来我院，体重无明显变化。
既往史：既往有高血压病史5年，血压最高160/90mmHg，“厄贝沙坦0.15g qd po”控制血压良好；否认“冠心病、消化性溃疡、慢性阻塞性肺病”等其它系统疾病史；否认“结核、乙肝”等传染病病史；无外伤、手术史，无输血史。
个人史：生于本地，长期居住于此，无吸烟、饮酒等不良生活嗜好。
家族史：父亲已故，死于脑梗死，母亲尚在，患糖尿病，兄弟姐妹4人，1哥哥患糖尿病，1弟弟、1妹妹身体健康，否认其它家族性疾病史。
体格检查：
实验室检查：
注 TC：总胆固醇；LDL-c：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-c：高密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶
其他辅助检查：
既往血糖监测及低血糖发生情况：平均FPG 9.5mmol/L，平均PPG 11.2mmol/L，平均血糖10.4mmol/L。发生过2次低血糖，最低3.6mmol/L。
诊断：
1.2型糖尿病
2型糖尿病周围神经病变
2型糖尿病性肾病
2.高血压3级（极高危）
3.颈动脉硬化
4.左肾囊肿
患者基线临床特征：
1.中年女性，慢性病程，合并高血压、颈动脉硬化。
2.FPG、PPG及HbA1c均未达标，既往发作过1~2次低血糖。
3.治疗依从性较好，期望后期治疗方案简单、有效，尽量减少口服药物。
血糖控制目标：HbA1c＜6.5%
用药方案：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液16剂量单位，ih，qd；阿卡波糖100mg tid po
治疗过程及随访情况：
注 低血糖的定义：接受药物治疗的糖尿病患者只要血糖<3.9 mmol/L就属于低血糖，可表现为交感神经兴奋（如心悸、焦虑、出汗、头晕、手抖、饥饿感等）和中枢神经症状（如神志改变、认知障碍、抽搐和昏迷）
严重低血糖：没有特定血糖界限，伴有意识和（或）躯体改变的严重事件，需要他人帮助的低血糖
治疗前后自我血糖监测情况对比：
案例分析
本案例为中年女性2型糖尿病（T2DM）患者，慢性病程5年，合并高血压、颈动脉硬化。既往在使用口服降糖药的基础上，相继使用基础胰岛素、预混胰岛素降糖治疗，近来血糖控制不佳，FPG高达10.2 mmol/L，PPG高达14.4 mmol/L，HbA1c达9.2%，且治疗过程中发生过1~2次低血糖事件，提示亟需调整治疗方案，实现血糖有效、平稳、安全的控制。此外，患者的个人诉求是后期治疗方案简单、有效，尽量减少口服药物。如何选择下一步的治疗方案，成为摆在患者和治疗团队面前的一道问题。
探本溯源，胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗始终是T2DM的核心问题。因此，T2DM的治疗关键是，基于疾病的病理生理机制（例如著名的T2DM“恶兆八重奏”学说），选择合适的降糖药物。
近年来，新型降糖药物层出不穷，为临床带来更多选择。其中，复方制剂通过将不同作用机制的药物融合，实现多重病例生理机制覆盖，增强治疗效果，并减少了用药次数，为患者带来多重获益，因此越来越受到临床的青睐。
德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是全球首个基础胰岛素和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的创新复方制剂，其双组分（德谷胰岛素和利拉鲁肽）作用于双受体（胰岛素受体和GLP-1受体），针对T2DM“恶兆八重奏”中的“七重”病理生理机制，发挥协同降糖作用[1]。另外，基础胰岛素与GLP-1RA联合，在增强疗效的同时，减少了胰岛素的剂量，可降低胰岛素治疗带来的低血糖和体重增加的风险，实现“增效减副”[2]。此外，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液仅需每日一次任意时间皮下注射，有助于提高患者的依从性。综上，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液理论上非常契合患者的治疗需求。
最终，治疗团队与患者共同制定的方案是德谷胰岛素利拉鲁肽注射液联合阿卡波糖一种口服药物。经过三个月的治疗，患者的血糖水平逐渐有效、平稳地下降（FPG控制在6mmol/L左右，PPG控制在9mmol/L左右），并实现达标（HbA1c 6.3%）。期间未发生低血糖事件，体重控制平稳。患者和治疗团队对现有方案均感到满意。该案例值得分享推广，为临床提供参考。
Q1
对于从预混胰岛素转为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的患者，其起始剂量的制定和剂量调整的原则分别是什么呢？
王敏哲教授：胰岛素的剂量把控是血糖管理的一个重要环节。本案例中，患者的起始剂量是16剂量单位，在治疗过程中逐渐调整至14剂量单位，胰岛素的总剂量从既往方案的26U减少到如今的14U，血糖管理的效果依然相当不错，并实现了血糖达标，可见德谷胰岛素利拉鲁肽的“增效减副”之功。
《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》[1]就对从该药物的转换剂量和调整方法进行了推荐，指出从多次胰岛素注射治疗转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗时，建议起始剂量不超过16剂量单位。主要是为了避免超过首次起始0.6 mg利拉鲁肽可能带来的一过性胃肠道不良反应。在德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的剂量调整方面，可遵循个体化的原则，根据自我血糖监测FPG水平（建议连续测3 d取平均值）进行调整（表1），每周调整1~2次，直至FPG达标。
表1 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的剂量调整方法
不过，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的剂量还需要基于患者的年龄、病程、胰岛功能、血糖特点、血糖控制目标、低血糖风险和患者依从性等因素进行综合判断。结合临床经验，为患者制定个体化治疗目标和方案，从而达到理想的治疗效果。
Q2
本案例中，患者由预混胰岛素转为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗，并取得了满意的效果。对于这类临床应用场景，德谷胰岛素利拉鲁肽的作用机制是怎样的？有哪些循证医学证据支持呢？
王敏哲教授：本例患者的FPG和PPG都很高，血糖管理需兼顾FPG和PPG，但预混胰岛素对于该患者而言，目前已经无法满足控糖需求，且发生过低血糖事件，所以需要更换方案。
德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是德谷胰岛素与利拉鲁肽的联合制剂。其中，德谷胰岛素是一种长效基础胰岛素类似物，在研究中被证实可显著降低FPG，减少低血糖发生率，并且不会引起体重增加[2]；而作为GLP‐1RA的代表，利拉鲁肽不但可以降低FPG，还能减少餐后血糖（PPG）波动[3]，改善β细胞功能[4]。在日本人群中进行的研究[5]发现，应用预混胰岛素的患者改用德谷胰岛素利拉鲁肽注射液后，整体血糖控制更好，体重管理获益更多。
Q3
不同降糖药物的联合使用是目前临床上常用的策略，那么德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在与其他药物联合使用方面有哪些注意事项呢？
王敏哲教授：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可与现有除二肽基肽酶-IV（DPP-4）抑制剂之外的多种口服降糖药联用，并显著改善血糖控制，提高血糖达标率。不推荐德谷胰岛素利拉鲁肽注射液与胰岛素或GLP-1RA联用，以免产生药物作用重叠。
此外，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液与胰岛素促泌剂联用时，应注意低血糖，可考虑减少促泌剂的剂量。与吡格列酮联用时应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的症状体征，若出现任何心脏症状的恶化，则应停用吡格列酮。
病例提供嘉宾
陈燕，武威市医院
内分泌科副主任医师，毕业于兰州医学院
2007年在四川大学华西医院内分泌科进修学习
2014年在北京协和医院内分泌科进修学习
擅长糖尿病、甲状腺疾病、代谢性骨病、肾上腺等疾病的诊治，发表核心期刊论文3篇，省级期刊论文8篇，主持完成市级科研一项，获市级科技进步二等奖一项
点评专家简介
王敏哲 教授
主任医师；教授；硕士生导师
新疆医科大学第五附属医院大内科主任，内分泌科名誉主任
中华医学会糖尿病分会全国委员；中国医师协会内分泌代谢分会常委，中国研究型医院学会糖尿病分会委员，中国初级卫生保健基金会内分泌学会常委，新疆医院管理协会慢病管理分会名誉主任委员，新疆科协自然科学专家；新疆医学会内科学会常委，中国糖尿病视网膜病变筛查委员会新疆分会副主任委员，《新英格兰医学杂志》中文版评论员，国际内分泌代谢杂志、《新疆医学》审稿人
主要研究方向：糖尿病及其大血管并发症的发病机制及防治，甲状腺免疫学机制研究
一直从事内分泌医学的教学、科研和临床工作，曾参加丹麦STENO糖尿病中心培训，英国曼彻斯特糖尿病中心参观学习。参与并主持国家及自治区科研基金项目4项，主持国家、自治区医学继续教育项目，发表学术论文60余篇。
参考文献：
[1] .《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》编写组. 中华糖尿病杂志. 2023,15(3) : 209-215.
[2]. Fadini GP, Feher M, Hansen TK, et al. Switching to degludec from other basal insulins is associated with reduced hypoglycemia rates: a prospective study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2019, 104(12): 5977‐5990.
[3].Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26‐week randomised, parallel‐group, multinational, open‐label trial (LEAD‐6) [J]. Lancet, 2009, 374(9683): 39‐47.
[4]. Seino Y, Rasmussen MF, Clauson P, et al. The once‐daily human glucagon‐like peptide‐1 analog, liraglutide, improves β‐cell function in Japanese patients with type 2 diabetes[J]. J Diabetes Investig, 2012, 3(4):388‐395. [5].Wang T, Lu J, Shi L, et al. Association of insulin resistance and β‐cell dysfunction with incident diabetes among adults in China: a nationwide, population‐based, prospective cohort study[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(2): 115‐124.
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