作者：seacat
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埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗生存期超4年
埃万妥单抗联合兰泽替尼是EGFR突变非小细胞肺癌非常重要的一线治疗方案，这个方案结合了单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂，同时针对EGFR和MET两大耐药通路，显著延长了患者的总生存期。
MARIPOSA研究显示4年总生存率，埃万妥单抗联合兰泽替尼组和奥希替尼组分别 56% vs 44%，预计埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位总生存期相比奥希替尼组延长1年以上，意味着埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位总生存期将超过4年！目前该联合治疗方案已经在国内获批，不少患者已经用上了。
图片来源：包图网
很多正在接受埃万妥单抗 + 兰泽替尼治疗的患者都会听医生说一句话：
“前4个月可能需要同时服用抗凝药。”
很多人不理解：
- 为什么要抗凝？
- 抗凝是不是很危险？
- 会不会出血？
真实世界中确实发生过严重消化道出血的病例。
今天我们把原因讲清楚，也把真实发生的过程讲给大家听，目的是为了大家更好预防和应对埃万妥单抗联合兰泽替尼的不良反应风险，清晰地理解不良反应风险后也就不会盲目惧怕不良反应而导致放弃这个更好的治疗方案。
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埃万妥单抗联合兰泽替尼为什么要伴随抗凝治疗？
在多项研究中发现埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗时早期静脉血栓发生率偏高，而大多数血栓发生在前4个月。
血栓可能导致：
- 下肢深静脉血栓
- 肺栓塞
- 严重者危及生命
因此临床上很多会在治疗早期给予预防性抗凝，常用药物为阿哌沙班等口服药物，抗凝治疗通常持续约4个月。抗凝的目的，是为了防止血栓发生。但问题在于抗凝会降低血液凝固能力，如果此时身体某处发生溃疡，就可能更容易出血。
图一 埃万妥单抗联合兰泽替尼需要在前期伴随抗凝治疗4个月以降低静脉血栓（VTE）风险
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真实病例：
出血是怎样一步步发生的？
一项日本的真实世界研究显示25例患者接受埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗，其中有2例患者发生了严重消化道出血，1人死亡！
她们有共同轨迹：
- 治疗早期白蛋白下降
- 出现水肿
- 胃肠道黏膜水肿
- 多发溃疡
- 抗凝背景下大出血
详细病例如下：
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病例一：从“食欲不好”到53天后去世
78岁女性，EGFR L858R突变肺腺癌，埃万妥单抗联合兰泽替尼为二线治疗。患者有轻度吸烟史，并服用阿哌沙班进行抗凝治疗。基线凝血功能指标均在正常范围内，且既往无胃肠道溃疡病史。
联合治疗第14天
出现2级低白蛋白血症。
可能只是觉得：
- 没胃口
- 有点肿
- 比以前更疲劳
第36天
低白蛋白血症进一步恶化到3级。
食欲明显下降。
医生停止了联合治疗。
但当时还没有出血。
第50天
患者突然发生：
大量呕血！
黑便！
紧急送ICU。
CT显示胃肠道广泛水肿。胃镜看到多发十二指肠溃疡正在渗血。尽管输血、补白蛋白、止血治疗，仍未能控制出血。第53天因失血性休克去世。
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病例二：8次输血才抢救回来
48岁女性，EGFR L858R突变型肺腺癌，埃万妥单抗联合兰泽替尼为五线治疗。患者既往无吸烟史，也无其他合并症，并服用阿哌沙班预防静脉血栓形成。
联合治疗第22天
患者出现外周水肿和低白蛋白血症。
医生停埃万妥单抗，仅保留兰泽替尼。
第36天
患者突然大量黑便、意识模糊。
入院时低白蛋白血症为3级，尽管存在活动性胃肠道出血，贫血仅为1级。但第二天贫血迅速加重至3级。增强CT显示胃肠道水肿性增厚。上消化道内镜检查显示弥漫性黏膜水肿和多发性溃疡；但由于患者血流动力学不稳定，未行结肠镜检查。患者住院期间：
- 隔日输4单位浓缩红细胞
- 共输血8次
- 同时补充白蛋白
第58天出血逐渐停止，最终保住生命。
出血背后的机制
研究者推测埃万妥单抗联合兰泽替尼导致胃肠道出血的可能机制：
① 药物增加血管通透性
→ 外周水肿
→ 蛋白丢失
→ 白蛋白下降
② 白蛋白下降后
→ 胃肠黏膜水肿
→ 黏膜变脆
→ 形成溃疡
③ 抗凝药叠加
→ 溃疡更容易大量出血
→ 止血更困难
这三步叠加，就可能出现严重出血。
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埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗期间哪些信号一定要重视？
联合治疗前2个月尤其关键。
如果出现：
- 白蛋白持续下降
- 水肿加重
- 食欲明显变差
- 腹部不适
图片来源：包图网
一定主动告诉医生。
如果出现：
- 黑便
- 呕血
- 头晕
- 突然乏力
- 心慌
- 意识改变
立即就医。不要观察，不要等待。
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患者和家属可以主动做什么？
- 按医嘱定期复查血液
- 关注白蛋白数值变化
- 记录体重和水肿情况
- 不自行服用止痛药（如布洛芬）
- 不自行停抗凝药
抗凝不是错误。抗凝是为了防血栓。
关键是：
在抗凝期间更要警惕出血信号。
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总结
埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗的前4个月，是血栓高风险期也是出血风险窗口期。大多数患者可以安全度过这4个月，真正危险的是出现早期信号却没有重视。不能因为存在治疗风险而“害怕治疗”，而是“理解风险，提前监测，主动管理”。
参考文献
Hashimoto, Kosuke et al. Real-world occurrence of severe gastrointestinal bleeding in patients receiving amivantamab plus lazertinib: A two-case series among 25 consecutive cases. Lung Cancer, Volume 213, 108947
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