在神经系统中，大多数神经元都拥有一根初级纤毛，其对细胞外刺激的高效传递发挥着重要作用。研究表明，初级纤毛功能异常与神经元连接紊乱以及神经系统兴奋与抑制失衡密切相关。最近的研究进一步阐明了纤毛离子通道在海马体兴奋性调节中的作用，并揭示了神经元初级纤毛在大脑电信号传导中的介导功能。然而，初级纤毛如何影响神经元兴奋性的具体机制仍不清楚。深入探究初级纤毛信号与突触连接及神经元兴奋性之间的潜在联系，对于科学研究具有重要意义。
近日，北京大学张研教授课题组在Advanced Science上发表了文章The Primary Cilia are Associated with the Axon Initial Segment in Neurons。该研究发现，初级纤毛和轴突起始节是神经元中具有重要功能的两个亚细胞区室，虽然这两个结构之间相隔较远，但它们彼此存在相互作用。这些研究结果强调了初级纤毛在神经系统中的重要性，为初级纤毛影响神经元电活动提供了可能的解释。
该研究通过敲除纤毛特异性蛋白生长抑素3型受体 （somatostatin receptor 3，SSTR3） ，评估了其对神经元初级纤毛的影响。结果显示，SSTR3的表达水平与初级纤毛长度密切相关：SSTR3过表达可促进纤毛延长，而敲除则导致纤毛缩短。研究进一步利用特异性靶向初级纤毛的荧光钙指示剂探针，发现SSTR3敲除会显著降低纤毛内钙信号传导幅度，并延长其达到峰值的时间，表明纤毛信号传导异常。在行为学测试中，SSTR3敲除小鼠在莫里斯水迷宫中表现出空间学习和记忆能力的显著下降。电生理记录显示，这些小鼠的长时程增强 （long-term potentiation，LTP） 幅度和微小兴奋性后电流 （miniature excitatory post-synaptic current，mEPSC） 的振幅及频率均显著低于对照组，表明突触传递能力受损。此外，树突棘分析发现，SSTR3敲除导致成熟树突棘比例降低，进一步凸显了初级纤毛信号在学习记忆中的关键作用。电生理研究还发现，SSTR3敲除降低了海马神经元的兴奋性。研究者通过全细胞膜片钳技术，发现SSTR3敲除影响了轴突起始节 （axon initial segment，AIS） 的关键蛋白Ankyrin G （AnkG） 的分布。具体表现为AnkG长度显著缩短，AIS的周期性结构被破坏，可塑性消失，从而影响神经元电信号的发放特性。为揭示其分子机制，研究者通过测序分析发现PI3K-Akt信号通路可能参与调节AIS的变化。免疫印迹实验显示，SSTR3敲除后，磷酸化Akt水平降低，其下游转录因子cAMP反应元件结合蛋白 （cyclic AMP-response element binding protein，CREB） 的活性减弱。通过双荧光素报告基因和染色质免疫共沉淀实验，研究进一步证实CREB可作为AnkG的转录调控因子，调节其启动子活性。提示SSTR3异常通过Akt-CREB通路导致AnkG表达异常，从而改变神经元兴奋性。
这一发现为理解神经系统中成熟神经元初级纤毛的功能提供了新思路，拓宽了对于神经元信息处理与动作电位发放的理解，为初级纤毛影响神经元电活动提供了可能的解释。
北京大学生命科学学院博士研究生汪瀚、李雨以及北京生命科技研究院李鑫博士为本文的共同第一作者。北京大学张研教授为该论文的通讯作者。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202407405
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