撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
癌症免疫疗法通过调动免疫系统来消除肿瘤，已展现出变革性的临床前景。然而，仅有约 20% 的患者能够产生持久的治疗响应，这受到肿瘤内在的适应性抗性和肿瘤微环境（TME）内免疫抑制细胞网络的限制——首先，肿瘤细胞内在的 PD-L1 上调通过持续激活 PD-1/PD-L1 信号轴导致 T 细胞耗竭。同时，免疫抑制性髓样细胞浸润，通过细胞因子级联反应和代谢竞争等方式积极抑制细胞毒性 T 细胞的浸润。
因此，有效的治疗策略必须在增强 T 细胞功能的同时，减少免疫抑制细胞的浸润，以协调抗肿瘤免疫反应。
2026 年 1 月 21 日，中山大学药学院（深圳）高艳锋团队在 Cell 子刊Cell Repotrs Medicine上发表了题为：Design of a bispecific peptide-nanozyme conjugate for cancer immunotherapy 的研究论文。
该研究设计了一种肿瘤靶向的双特异性多肽-纳米酶偶联物（bispecific peptide-nanozyme conjugate，BsPNEC），BsPNEC集成了肿瘤靶向递送、磁共振成像（MRI）对比功能以及对强效抗肿瘤作用，从而提出了一种同时改变免疫抑制性肿瘤微环境并增强 T 细胞免疫反应的协同免疫治疗策略。
尽管癌症免疫疗法取得了诸多进展，但其临床疗效仍受到免疫抑制性肿瘤微环境的限制，其中包括 PD-L1 介导的 T 细胞功能障碍，以及 CXCL8 驱动的髓系细胞募集。
为解决肿瘤微环境中免疫抑制细胞浸润和 T 细胞功能障碍的双重瓶颈问题，研究团队首先绘制了 CXCL8 与 CXCR1/2 相互作用界面的结构图，以此为依据制定了结构导向策略。基于这些见解，研究团队设计了一种靶向 CXCR1/2 的先导多肽，并通过依次采用多肽截断、反向异构化和定点诱变的方法，对其稳定性和结合亲和力进行了迭代优化，最终得到了一种抗蛋白水解的 D 型多肽——q6w。
为了进一步增强 T 细胞介导的免疫反应，研究团队将 q6w 与他们之前筛选出的一种 PD-L1 阻断多肽连接为一种嵌合多肽——qGA。这种双特异性多肽通过同步抑制免疫抑制细胞募集（通过破坏 CXCL8-CXCR1/2 信号轴）和重新激活 T 细胞功能（通过阻断 PD-1/PD-L1 免疫检查点），实现肿瘤微环境的协同重编程。
为了进一步增强 CD8+ T 细胞的浸润，研究团队将qGA与Fe3O4纳米酶偶联，生成了一种肿瘤靶向的双特异性多肽-纳米酶偶联物（bispecific peptide-nanozyme conjugate，BsPNEC）。
关键的是，BsPNEC将 CXCR1/2/PD-L1 阻断与纳米酶驱动的 cGAS-STING 激活相结合，其中 Fe3O4 在肿瘤微环境中催化 H2O2 转化为活性氧（ROS），从而诱导线粒体 DNA 释放，进而促进树突状细胞活化和 T 细胞迁移。BsPNEC平台集成了肿瘤靶向递送、磁共振成像（MRI）对比功能以及对肿瘤生长的强力抑制作用。
该研究的亮点：
双特异性 D 型多肽靶向 PD-L1 和 CXCR1/2 以对抗肿瘤免疫抑制；
Fe3O4 纳米酶通过活性氧激活 cGAS-STING 通路以增强 CD8+ T 细胞的肿瘤浸润；
双特异性多肽-纳米酶偶联物（BsPNEC）集肿瘤靶向的磁共振成像与免疫治疗于一体；
BsPNEC 在抗 PD-L1 耐药的胰腺癌模型中表现出有潜力的治疗效果。
总的来说，该研究提出了一种协同免疫治疗策略，该策略可同时改变免疫抑制性肿瘤微环境，并增强 T 细胞免疫反应。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00641-X