撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
生物学衰老可以定义为分子和细胞功能各方面稳态的逐渐丧失。哺乳动物的大脑由数千种细胞组成，而这些细胞对衰老的易感性或适应性可能不同。
2025年1月1日，艾伦脑科学研究院曾红葵等人在Nature期刊发表了题为：Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice 的研究论文。
该研究在大脑中发现了随年龄增长而发生重大变化的特定细胞类型，以及发生这些变化的特定热点脑区——下丘脑第三脑室，该区域可能是大脑衰老中枢。
总的来说， 这项研究系统性描绘了与正常衰老相关的大脑细胞类型特异性转录组变化的动态图谱，这将为研究衰老功能变化、衰老与疾病相互作用，以及开发减缓或控制大脑衰老进程的疗法铺平了道路。
该研究发现了数十种特定的细胞类型，其中大部分是神经胶质细胞，它们随着年龄的增长经历了显著的基因表达变化。受影响较大的细胞包括小胶质细胞、边界相关巨噬细胞、少突胶质细胞、伸长细胞和室管膜细胞。
研究团队发现，在衰老的大脑中，与炎症相关的基因活性增加，而与神经元结构和功能相关的基因活性减少。
下丘脑中不同深度的伸长细胞（Tanycyte）被染色为不同颜色，它们是小鼠大脑内随年龄而发生大量基因转录的细胞类型之一。
该研究还发现了一个结合了神经功能下降和下丘脑炎症增加的特定热点区域——下丘脑第三脑室（the third ventricle of the hypothalamus），该区域可能是大脑衰老中枢，其附近的细胞类型中发现了最显著的基因表达变化，包括伸长细胞、室管膜细胞和神经元，这些细胞在食物摄入、能量稳态、代谢和我们的身体如何利用营养物质方面发挥着重要作用。
这些发现表明了饮食、生活方式因素、大脑衰老以及影响我们对年龄相关大脑疾病易感性的变化之间可能存在的联系。
研究团队表示，这些发现提示我们，这些细胞类型在整合来自我们所处环境或所摄入物质的信号方面变得效率更低了。而这种效率的降低在某种程度上导致了我们身体其他部位所经历的衰老。
为了开展这项研究，研究团队使用了美国国立卫生研究院（NIH）的 BRAIN Initiative 开发的最新单细胞 RNA 测序和先进的脑成像工具，在 16 个广泛的大脑区域绘制了来自年轻（2月龄）和衰老（18月龄）小鼠的 120 多万个脑细胞。 这些衰老小鼠相当于一个中年后期的人类。在结构、功能、基因和细胞类型方面，小鼠大脑与人类大脑有许多相似之处。
研究团队表示， 衰老是阿尔茨海默病和许多其他毁灭性脑部疾病的最重要的危险因素。这项研究提供了一个非常详细的图谱，显示哪些脑细胞可能受衰老的影响最大，这一新图谱可能从根本上改变科学家对衰老如何影响大脑的看法，也为开发与衰老相关的脑部疾病的新疗法提供了指南。
了解下丘脑中的这一热点区域使其成为未来研究的焦点。在了解具体靶向哪些细胞的同时，这可能有助于开发年龄相关疾病的治疗方法，帮助保护大脑功能以及预防神经退行性疾病。
论文通讯作者曾红葵（美国国家科学院院士、艾伦脑科学研究所执行副总裁、所长）表示， 我们希望开发能够靶向这些细胞类型的工具，我们还想知道，如果能够改善这些细胞的功能，那么我们就能延缓衰老过程吗？
这项研究也与过去将衰老与代谢变化联系起来的研究以及表明间歇性禁食、均衡饮食或热量限制可以影响或可能延长寿命的研究相吻合。
这项研究为旨在保持老年期大脑健康的饮食新策略和治疗方法奠定了基础，同时也为更深入地研究大脑衰老的复杂性提供了依据。随着科学家们进一步探索这些联系，研究可能会解锁更具体的饮食或药物干预措施，以在细胞水平上对抗或减缓衰老。
最后，曾红葵表示， 这项研究的重要之处在于发现了大脑衰老过程中的真正的关键参与者，以及这一过程的生物底物。这项研究也是一个很好的例子，说明了为什么需要在特定细胞类型的水平上研究大脑和身体。否则，如果将不同类型的细胞混合在一起，那么特定细胞类型发生的变化就会被平均掉，从而在检测中被忽视。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08350-8