近日，科济药业发布公告，其Claudin18.2 CAR-T疗法舒瑞基奥仑赛，在针对胃癌的中国关键二期临床研究中成功达到无进展生存期（PFS）这一主要终点。
相较于研究者所选取的治疗组，该疗法在PFS方面展现出显著的提升与改善，这无疑为胃癌治疗领域带来了新的希望，成为实体瘤CAR-T的重要里程碑突破。
下一道曙光
胃癌，作为全球发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤，一直是医学界亟待攻克的难题。数据显示，我国每年新发胃癌病例约42.4万，死亡人数近30万，发病与死亡人数约占全球的二分之一。在临床上，胃癌约占胃恶性肿瘤的95%以上，每年新诊断的癌症病例数中，胃癌高居第四位，在癌症病死率中排名第二。
长久以来，传统的治疗手段如手术、放疗和化疗，在胃癌治疗上存在诸多局限。早期胃癌患者通过手术切除有较高治愈率，术后五年生存率可达90%-100%。但遗憾的是，我国胃癌患者早期占比很低，仅约20%，大多数患者发现时已是进展期甚至晚期。对于晚期胃癌患者，手术难以彻底切除肿瘤，放化疗的疗效有限且副作用较大，患者五年生存率不足30%，预后极差，常常伴随着复发、转移，以及肠梗阻、腹部疼痛等并发症，生存质量也大打折扣。这使得众多胃癌患者和家属在与病魔的抗争中，承受着巨大的身心压力，也促使着科研人员和医疗从业者不断探寻更为有效的治疗方案，为胃癌患者点亮希望之光。
在攻克胃癌的艰难征程中，CAR-T疗法犹如一颗闪耀的新星，为无数患者带来了新的曙光。CAR-T，全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种极具创新性的癌症治疗手段。科济药业潜心研发的Claudin18.2 CAR-T疗法，便是聚焦于Claudin18.2这一关键靶点。
Claudin18.2是Claudin蛋白质家族的重要成员，正常状态下，它仅低调地表达于胃粘膜分化上皮细胞，可一旦细胞发生癌变，它就在胃腺癌中高调现身，约70%的胃腺癌患者体内都能检测到它的异常表达，在胰腺癌等其他实体瘤中也频繁出现。这一特性让Claudin18.2成为癌细胞的一个“致命弱点”，科济药业的科研团队敏锐地捕捉到这一点，针对性地开发出Claudin18.2 CAR-T疗法，为癌症治疗开辟了一条全新的“精准打击”之路。
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优势显著
2024年6月，国际著名医学期刊《Nature Medicine》发布了科济药业Claudin18.2 CAR-T疗法（CT041）I期临床试验的最终结果，犹如一声振奋人心的号角，为胃癌治疗领域带来了前所未有的突破。在这项研究中，共有98例患者接受了CT041输注，自单采以来，中位随访时间长达32.4个月，为数据的可靠性和稳定性提供了坚实保障。
整体来看，98例患者的客观缓解率（ORR）达到38.8%，这意味着近四成患者的肿瘤有明显缩小；疾病控制率（DCR）更是高达91.8%，表明绝大多数患者的病情得到了有效控制，肿瘤不再肆意进展。细分到51例CT041单药治疗、存在靶病灶的胃癌/食管胃结合部腺癌患者中，成绩更为亮眼，ORR飙升至54.9%（28/51），也就是说超过半数患者的肿瘤显著退缩；DCR达到了惊人的96.1%（49/51），近乎所有患者都从中获益。中位缓解时间（mDOR）为6.4个月，这代表着患者能够在较长一段时间内维持良好的肿瘤缓解状态。
与传统疗法相比，这些数据堪称飞跃。传统的化疗方案，客观缓解率通常在20%-30%之间徘徊，疾病控制率也难以突破70%，且缓解持续时间较短，往往在3-4个月。而Claudin18.2 CAR-T疗法不仅让更多患者的肿瘤得到控制，还为他们争取到了更长久的高质量生存时间，改写了胃癌治疗的历史。
Claudin18.2 CAR-T疗法最为突出的优势便是精准靶向性。传统化疗药物如同“散弹枪”，在杀伤癌细胞的同时，也会对正常细胞造成大面积“误伤”，引发诸如脱发、恶心、免疫力下降等诸多不良反应，让患者苦不堪言。而Claudin18.2 CAR-T疗法则像是一枚精准的“导弹”，凭借CAR结构对Claudin18.2抗原的特异性识别，能够在茫茫细胞海洋中精准锁定癌细胞，直接发起攻击。这种精准打击模式极大地减少了对正常组织的损伤，使得治疗更加有的放矢，为患者带来更高效且低毒的治疗体验。
从临床试验数据来看，其疗效令人瞩目。与传统化疗、靶向治疗等手段相比，Claudin18.2 CAR-T疗法在客观缓解率、疾病控制率以及缓解持续时间上都展现出了压倒性优势。对于那些经过多线治疗后病情依然进展的胃癌患者，传统疗法往往束手无策，而Claudin18.2 CAR-T疗法却能让相当比例的患者肿瘤显著缩小，病情得到长时间控制，为患者争取到更多生存时间与更高生活质量，改写了晚期胃癌治疗的艰难局面。
在安全性方面，Claudin18.2 CAR-T疗法同样表现出色。虽然CAR-T治疗过程中可能会引发细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应，但科济药业通过优化工艺、严密监测，使得大部分患者出现的CRS症状都较为轻微，多为1-2级，通过对症治疗即可有效缓解。与传统治疗中可能出现的严重骨髓抑制、肝肾功能损害等毒副作用相比，Claudin18.2 CAR-T疗法的安全性无疑为患者和医生提供了更大的治疗信心，让患者在抗癌路上少了许多后顾之忧。
后浪奔涌
在这场攻克胃癌、胰腺癌的赛跑中，信达生物的IBI345宛如一颗冉冉升起的新星，备受瞩目。2022年1月20日，信达生物在Clinicaltrials.gov网站上登记了IBI345的一期临床试验，计划入组30例Claudin18.2阳性实体瘤患者，旨在Claudin18.2阳性实体瘤患者中评估其安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。该试验已于2021年12月启动，研究入组的对象为经标准疗法治疗失败的Claudin18.2阳性的晚期胃癌或胰腺癌患者，年龄范围为18岁-75岁。
信达生物作为我国生物医药领域的领军企业之一，在创新药物研发方面有着深厚的底蕴与卓越的实力。此前，信达生物已在中国分别启动了靶向Claudin18.2的单抗IBI360和靶向Claudin18.2/CD3的双特异性抗体IBI389的临床试验，且均在一期临床中直接探索与PD-1抗体的联合治疗。而IBI345作为信达生物布局的第3款Claudin18.2靶向疗法，采用通用“模块化”结构设计，为一款靶向Claudin18.2的在研CAR-T细胞治疗产品。这种模块化设计，犹如为药物搭建了一个灵活多变的“积木架构”，能够根据不同患者的病情、身体状况等因素，快速调整治疗方案，精准打击肿瘤细胞，有望在未来的临床试验中展现出独特的优势，为胃癌、胰腺癌患者带来更多的生存希望。
除了信达生物，还有众多药企在Claudin18.2靶点的CAR-T产品研发赛道上奋勇争先。再鼎医药在Clinicaltrails.gov网站登记了Claudin 18.2抗体ZL-1211的美国1/2期临床，计划入组162例晚期实体瘤患者，其独特的抗体设计，有望精准识别并结合Claudin18.2靶点，阻断肿瘤细胞的生长信号传导通路；天境生物Claudin 18.2/4-1BB双抗TJ033721的临床试验申请获得NMPA受理，这种双抗结构，一头靶向Claudin18.2，另一头激活4-1BB共刺激信号，犹如为免疫系统装上了“导航”与“加速器”，能更有效地引导免疫细胞杀伤肿瘤细胞；礼新医药自主研发的CLDN18.2 ADC LM-302获得临床默示许可，ADC药物凭借其“生物导弹”般的精准投递能力，将化疗药物定向输送至肿瘤细胞内部，实现对癌细胞的“定点爆破”，在不损伤周围正常组织的前提下，强效杀伤肿瘤。
在国际上，安斯泰来的单抗Zolbetuximab研发速度最快，处于临床Ⅲ期，其在胃及胃食管交界处腺癌的治疗中已展现出强大的潜力，过往试验数据表明，使用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月，相较于单纯化疗，患者的生存获益得到了显著提升；安进/百济神州共同研发的Claudin 18.2/CD3双抗AMG910正在国外开展70例Claudin 18.2阳性胃癌患者的I期临床试验，通过同时靶向肿瘤细胞表面的Claudin 18.2与免疫细胞表面的CD3，巧妙地拉近肿瘤细胞与免疫细胞的距离，让免疫细胞能更高效地识别并杀伤癌细胞。
这些药企的多元探索，使得Claudin18.2靶点药物研发领域呈现出一片生机勃勃的景象，每一款在研产品都承载着无数科研人员的心血与期望，也让患者们看到了更多战胜病魔的曙光。
参考文献：Qi,C.,Shen,L.,Zhang,X.,et al.(2024).Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers:phase 1 trial final results.Nature Medicine,10.1038/s41591-024-02675-0
来源：药智网/依依365
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