前言
2024 年，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域迎来了累累硕果。尤其是针对 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 的靶向巩固治疗研究，取得了令人振奋的突破性成果，为此类患者带来了全新的标准巩固治疗方案。值此岁末年初之际，医脉通特邀北京大学肿瘤医院赵军教授分享 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 领域的研究进展，并探讨这些进展对临床实践带来的深远意义。
乘风而上，满足 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 临床未尽之需
EGFR-TKI 的问世开启了 NSCLC 的精准靶向治疗之路。多项大型 III 期临床研究结果显示，EGFR-TKI 类药物靶向治疗能够显著延长 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的生存时间，确立了此类患者的标准治疗策略[1,2]。此后，随着 ADAURA、EVIDENCE 等研究取得阳性结果，更是将 EGFR-TKI 的治疗窗口前移至 EGFR 突变早中期 NSCLC，引领了可切除 NSCLC 术后辅助靶向治疗的新篇章[3,4]。
处于「夹缝中」的 III 期不可切除 NSCLC 患者数量庞大，且约 1/3 的患者可检测出 EGFR 突变[5]。然而，由于当前标准治疗方案对 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者的疗效不佳，造成此类患者的临床治疗需求长期不能得到满足。探索性分析和回顾性研究结果显示，EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者接受放化疗后免疫巩固治疗的生存获益有限，中位无进展生存期（PFS）仅为 9~12.7 个月[6]。而且，长期以来，此类患者缺乏靶向治疗的高级别循证医学证据，使得临床决策面临重重困难。
所幸的是，随着探索靶向治疗用于 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 的 III 期临床研究取得成功，为这部分患者采用根治性同步/序贯放化疗后靶向巩固治疗的新模式提供了重要的循证医学证据。
LAURA 研究填补空白
建立靶向巩固治疗新标准
LAURA 研究[7]共纳入 216 例接受根治性放化疗后未出现疾病进展的 EGFR 突变（19del/L858R）III 期不可切除 NSCLC 患者，以 2:1 的比例随机分配至奥希替尼组或安慰剂组，巩固治疗直至疾病进展、死亡或因其他原因停止治疗。研究主要终点是盲态独立审查中心（BICR）评估的 PFS，次要终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）PFS、安全性等。
研究结果显示，根治性放化疗后奥希替尼巩固治疗为 EGFR 突变（19del/L858R）III 期不可切除 NSCLC 患者带来显著的 PFS 获益。与安慰剂组相比，奥希替尼组患者的 BICR 评估的中位 PFS 延长 33.5 个月（39.1 个月 vs 5.6 个月，P < 0.001），疾病进展或死亡风险降低 84%（HR=0.16）[6]。此外，奥希替尼组患者的 12 个月和 24 个月 PFS 率分别为 74% 和 65%，远高于安慰剂组的 22% 和 13%[6]。
图 1. BICR 评估的 PFS 结果
与安慰剂组相比，奥希替尼组患者的CNS进展或死亡风险降低 83%（中位 CNS：NR vs 14.9 个月，HR=0.17，P < 0.001），且新发 CNS 病灶数值上减少[7]。在 12 个月时，奥希替尼组的 CNS 进展累积发生率为 9%，数值上低于安慰剂组的 36%[7]。
图 2. LAURA 研究 CNS PFS 结果
尽管 LAURA 研究的OS 数据尚未成熟（截至 2024 年 1 月 5 日，成熟度 20%），且安慰剂组高达 81% 的BICR 确认进展患者交叉接受奥希替尼治疗，但奥希替尼组仍显示 OS 获益趋势（HR=0.81）[6]。
此外，奥希替尼巩固治疗的安全性表现良好，大部分不良事件为 1~2 级，可管可控。奥希替尼组经暴露时间调整后的 ≥3 级不良事件（AE）和严重 AE 发生率与安慰剂组相当。放射性肺炎是最常报告的 AE（奥希替尼组 vs 安慰剂组：48% vs 38%），但大多为 1~2 级，无 4~5 级放射性肺炎报告，且未明显影响治疗。其他常见 AE 包括腹泻（36% vs 14%）、皮疹（24% vs 14%）等[8]。
基于 LAURA 研究的积极结果，奥希替尼用于根治性放化后未进展的 EGFR 突变（19del/21L858R） III 期不可切除 NSCLC 巩固治疗的适应症已于 2024 年 9月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并于 2024 年 12 月 25 日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。此外，该巩固疗法还获得了美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC 临床实践指南和 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）III 期 NSCLC 管理指南推荐[9,10]。
POLESTAR 研究取得阳性结果
靶向巩固治疗获益再添新证
POLESTAR 研究则再次证实了三代 EGFR-TKI 靶向巩固治疗的获益，为根治性放化疗后未进展的EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者使用靶向巩固治疗方案提供了新的循证医学支持[11]。
POLESTAR 研究是一项全国多中心、随机、双盲、对照、III期临床研究，旨在评估阿美替尼巩固治疗对比安慰剂用于 EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 根治性放化疗后的有效性和安全性[11]。该研究纳入来自中国43 家中心的 147 例患者，按 2:1 的比例分配至阿美替尼组和安慰剂组。在改良意向性治疗分析（mITT）集（排除 5 例放化疗后疾病进展的患者）中进行疗效评估，共包括阿美替尼组 92 例患者和安慰剂组 50 例患者，两组患者基线特征均衡[11]。
研究结果显示，阿美替尼组和安慰剂组经 BICR 评估的中位 PFS 分别为 30.4 个月和 3.8 个月，使用 Cox 比例风险回归模型分析的 HR 为 0.200；并且在所有的预设亚组中，阿美替尼均显示出一致的 PFS 获益趋势[11]。OS 数据尚未成熟，两组中位 OS 均未达到。此外，阿美替尼巩固治疗的耐受性良好，研究期间未发现新的安全性信号。阿美替尼组和安慰剂组 AE 包括血肌酸磷酸激酶升高（46% vs 8%）、放射性肺炎（45% vs 30%）、白细胞计数降低（31% vs 11%）、血小板计数降低（21% vs 6%）、谷草转氨酶升高（21% vs 19%）、上呼吸道感染（21% vs 9%）、谷丙转氨酶升高（21% vs 15%）等[11]。
结语
长期以来，EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者存在巨大的、未满足的临床需求。LAURA 研究和 POLESTAR 研究结果有力证实了三代 EGFR-TKI 靶向巩固治疗的临床获益与安全性，这些突破性发现有望重塑此类患者的临床诊疗格局，开启靶向巩固标准治疗的新时代。相信随着靶向巩固治疗模式在临床实践中的广泛应用，EGFR 突变 III 期不可切除 NSCLC 患者将迎来更加璀璨的生命曙光。
专家简介
- 赵军教授 -
北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤中心副主任
胸部肿瘤内一科副主任 主任医师 副教授 博导
肿瘤内科教研室主任 伦理委员会副主任委员
北京医学奖励基金会 肺癌青年专家委员会 主任委员
北京肿瘤学会 肺癌专委会 副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 委员
中国抗癌协会 呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会 委员
中国肺癌杂志 青年编委
肿瘤防治研究杂志 编委
中国肿瘤临床杂志 审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家
参考文献
[1] Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.
[2] Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):41-50.
[3] Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
[4] He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029.
[5] Kato T, Casarini I, Cobo M, et al. Targeted treatment for unresectable EGFR mutation-positive stage III non-small cell lung cancer: Emerging evidence and future perspectives. Lung Cancer. 2024 Jan;187:107414.
[6] Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024 Aug 15;391(7):585-597.
[7] Lu S, Ahn MJ, Reungwetwattana T, et al. Osimertinib after definitive chemoradiotherapy in unresectable stage III epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung cancer: analyses of central nervous system efficacy and distant progression from the phase III LAURA study. Ann Oncol. 2024 Dec;35(12):1116-1125.
[8] Kato T, et al. Osimertinib After Definitive CRT in Unresectable Stage III EGFR-mutated NSCLC: Safety Outcomes from the Phase 3 LAURA Study. 2024 WCLC. OA12.03.
[9] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-Small Cell Lung Cancer Version 1.2025
[10] Daly ME, Singh N, Ismaila N; Management of Stage III NSCLC Guideline Expert Panel. Management of Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update. J Clin Oncol. 2024 Sep 1;42(25):3058-3060.
[11] Yu J, et al. Aumolertinib Maintenance after Chemoradiotherapy in stage Ⅲ Non-Small-Cell Lung Cancer: Interim Results of the phase Ⅲ study (POLESTAR). 2024 WCLC.PL04.13.
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审批编号：CN-150977 过期日：2025.3.2
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