撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
阿尔茨海默病（AD） 是最常见的神经退行性疾病，随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病的发病率在全世界范围内持续增长，然而，对于这种毁灭性疾病，我们仍缺少有效的治疗方法。
阿尔茨海默病的特征是大脑能量代谢障碍和蛋白质稳态失衡。阿尔茨海默病的多因素特性导致了开发有效的治疗方法异常困难，因为我们对于代谢和蛋白质稳态之间的联系知之甚少。
年龄的增长是阿尔茨海默病发病的主要危险因素。衰老的特征还包括蛋白质稳态丧失和营养信号失调，以及已知在代谢方面相关的许多其他分子机制。小分子代谢物除了具有核心的能量功能外，还可通过刺激蛋白质相互作用将代谢与衰老机制联系起来。
近日，美国巴克衰老研究所的研究人员在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上发表了题为：β-hydroxybutyrate is a metabolic regulator of proteostasis in the aged and Alzheimer disease brain 的研究论文。
该研究表明，酮体β-羟基丁酸（βHB）是衰老和阿尔茨海默病大脑中蛋白质稳态的代谢调节剂，为开发衰老和阿尔茨海默病治疗药物提供了新靶点。
蛋白质稳态的丧失是衰老和阿尔茨海默病（AD）的一个标志。 在这项新研究中，研究团队探索了通过小分子代谢物诱导的细胞代谢状态对蛋白质稳态的直接影响。
酮体（Ketone body） 是一类由肝脏来源的由脂质产生的小分子代谢物，包括丙酮、乙酰乙酸和β-羟基丁酸（R-βHB）。乙酰乙酸和βHB的主要功能是在葡萄糖利用度降低时（例如禁食、饥饿、高强度运动和生酮饮食）向肝外组织提供细胞能量。
该研究鉴定了β-羟基丁酸（βHB）可作为蛋白质溶解度的调节因子。βHB主要在葡萄糖利用率降低期间提供ATP底物，并通过蛋白质相互作用调节其他细胞过程。研究团队证实，βHB诱导的蛋白质不溶性不依赖于共价蛋白修饰、pH或溶质负荷，并且在给予酮酯（一种口服的酮体补充剂）后的小鼠大脑中可以观察到。
该机制对β-淀粉样蛋白（Aβ）等病理性蛋白具有选择性，外源性βHB可改善 Aβ毒性聚集的线虫模型的病理。
研究团队利用质谱蛋白质组学方法构建了βHB诱导的蛋白质不溶性文库，并鉴定了常见的蛋白结构域和上游调控因子。证明了神经退行性相关蛋白在βHB靶蛋白中的富集以及这些靶蛋白从小鼠大脑中的清除。这些数据表明了衰老和阿尔茨海默病相关的蛋白质稳态的代谢调控机制。
总的来说，该研究证明了β-羟基丁酸（βHB）诱导的蛋白质不溶性会导致体内（大脑中）高度不溶性蛋白质的清除，这可能是通过β-羟基丁酸与细胞内蛋白质降解途径的相互作用实现的。这项研究确定了β-羟基丁酸（βHB）是细胞质蛋白溶解度的全局调节因子，并为开发衰老和阿尔茨海默病（AD）药物确定了新的代谢相关靶点。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(24)00459-8