撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
必需氨基酸甲硫氨酸（Methionine） 在单碳代谢中发挥关键作用，有助于生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），而SAM是DNA甲基化的关键供体，从而成为基因表达的调节剂。
对于癌症患者而言，大多数会发生 癌症恶病质，这是一种以不可控制的体重减轻、食欲不振和肌肉消耗为特征的衰弱综合征。但现在尚无获得批准的癌症恶病质疗法。因此，寻找癌症恶病质的潜在治疗靶点和开发有效的治疗方案迫在眉睫。
2024年12月26日，南京大学医学院王宏伟、黄志强、王永祥等人在 Cell 子刊Cell Meatbolism上发表了题为：Disrupted methionine cycle triggers muscle atrophy in cancer cachexia through epigenetic regulation of REDD1 的研究论文。
该研究发现， 癌症恶病质中，甲硫氨酸循环紊乱通过表观遗传调控REDD1，引发肌肉萎缩 ，从而揭示了在恶病质背景下缓解肌肉萎缩的关键调控通路，为恶病质期间维持肌肉功能提供了理论上的营养框架。
在这项最新研究中，研究团队发现，在癌症的恶病质期间，骨骼肌中的甲硫氨酸循环遭到破坏，从而导致内质网应激以及DNA低甲基化诱导的DNA损伤诱导转录物4（Ddit4）基因表达，该基因编码发育及DNA损伤反应调控蛋白1（REDD1）。
在小鼠中，通过敲除或药物抑制DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）来靶向DNA甲基化，会加剧恶病质，而恢复DNMT3A表达或敲除REDD1则可减轻小鼠癌症恶病质引起的骨骼肌萎缩。
补充甲硫氨酸以DNMT3A依赖的方式恢复Ddit4基因启动子的DNA甲基化，从而抑制ATF4介导的Ddit4转录 。
因此，通过确定甲硫氨酸/SAM-DNMT3A/DNA低甲基化-Ddit4/REDD信号轴，该研究为癌症恶病质的表观遗传机制提供了分子见解，并表明营养补充是一种有前景的预防或逆转恶病质性肌肉萎缩的治疗策略。
总的来说，该研究揭示了在癌症恶病质背景下缓解肌肉萎缩的关键调控通路，为恶病质期间维持肌肉功能提供了理论上的营养框架。这项研究也提示我们，富含S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的食物，例如鱼油、奶酪或直接补充SAM，可能是预防癌症恶病质的有益干预措施。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00413-3