年轻人的疲惫，总是在过度劳累之后，但上了年纪之后，就变成了“疲惫总是在轻微活动之后”：呼-哧-呼-哧-…你们倒是等等我啊！
随着年龄的增长，正常的行动能力变成了一种因为不让你跳所以够不到的东西，不少老年人在对身体掌控力下降及对损伤重重顾虑的双重捆绑下，在生命的最后几年被困在一间小小的房子，直至完全丧失活动能力或到达生命终点。
想要从这种无形的“枷锁”中解放自己的肉体吗？最近发表在《Cell》高分子刊上的一项研究或许能为广大老年个体带来好消息：只需要一种食材，就能从衰老手中夺回超过40%的活动潜力，且2小时起效、无副作用[1]！
小孩子生长痛，成年人“脆皮”，都会被身边人归咎于“又缺钙了吧？”，但随衰老愈发严重的运动系统功能障碍，却往往能得到更谨慎的对待：是骨质流失？肌少症？还是心肺功能降低？嗐，还有可能就是老爷子不想动呢（bushi）……
但这篇文章的研究者们表示，采取人们的惯性思维也没错，因为他们发现，“缺钙”还真可能老年运动能力下降的关键——一方面当然是对骨骼的维护，另一方面就是这项研究的重点了：
听说过线粒体缺钙吗？没听过不要紧，首先需要明确的是，线粒体作为身体细胞里的小小“能量工厂”，掌管着所有生理活动的能量供给，这对负责通过收缩舒张维持运动的肌肉细胞来说格外重要，当线粒体功能障碍，肌肉质量、力量及相关的表型都会相应受损。
图注：线粒体横切
但这和钙有什么关系？事实上，线粒体的主要能量供应机制是TCA循环，即吞进去葡萄糖等小分子食物，吐出来能量货币ATP，在这个过程中，足够的钙离子浓度才能刺激TCA循环中三种关键脱氢酶（如丙酮酸脱氢酶PDH等）的活性，进而促进氧化磷酸化和ATP的产生[2]。
为了保障正常的能量生产，线粒体在自己的表面进化出了一套从细胞质（即线粒体生存环境）里汲取钙离子的方法：钙单向转运蛋白MCU。MCU受到体钙单向转运蛋白调节因子1（MCUR1）的调控，但随着衰老的进程，MCUR1的表达量不断下降。
图注：能量工厂线粒体里，忙忙碌碌的钙离子（Ca2+）
研究者分析了患有肌少症的老年人肌肉细胞，发现MCUR1的表达水平大幅下降，与之对应的，这些细胞中线粒体钙摄取量直降45%，四肢瘦体重指数、肌肉力量等也随之纷纷锐减；
当他们消除了正常健康年轻人肌肉组织中的MCUR1，则年轻的肌肉能迅速被逆转成衰老，瞬间失去所有力气和手段；相反，如果在老年个体肌肉中过表达MCUR1，也能通过促进肌肉细胞的呼吸作用和能量供给来提升活动能力和耐力。
图注：随着年龄的增加和肌少症的J病进程，MCUR1表达量下降、线粒体钙摄取下降、活动能力下降
所以，衰老后“疲惫总是在轻微活动之后”的原因被破解了，不仅是个体缺钙难以维持骨骼的强韧，更是肌肉细胞线粒体缺钙难以维持正常的活动需求供给。但是，个体层面缺钙好补，细胞器层面却难顶：谁来告诉我，一个细胞器该怎么补钙啊喂！
线粒体的钙是从细胞质里吸收的，但问题是，即使是在老年人的肌肉细胞里，细胞质也是不缺钙的，也就是说，想要给线粒体补钙，盲目输入钙离子是不行的，主要得打通其摄取通道。
没有类似研究提供思路，研究者们只能采取最“笨”的方法，从5571种天然物质中逐一筛选，直到找到那个能促进线粒体钙吸收的物质——橄榄苦苷。
图注：披萨上的“黑圈圈”及橄榄苦苷的分子式
橄榄苦苷是什么？派派记得自己第一次在披萨上吃到那种青黑色小圈圈的时候，仿佛不是我在咬它，而是它长了嘴在咬我。从此，派派就养成了披萨一上桌先把黑圈圈挑出来的习惯……
但看完这篇研究派派意识到自己错过了什么：橄榄苦苷就是这种黑圈圈（其实是油橄榄切片）的苦味所在，现在看，似乎也是精华所在！
No.1
摄钙能力猛增25%，橄榄苦苷到底是怎么做到的？
在第一轮大范围筛选中，橄榄苦苷就能刺激线粒体钙摄取量提高约25%，于是在接下来的深入调研中，研究者们进一步用原理验证了橄榄苦苷作用于线粒体的可行性和效果。
图注：从5571种天然物质中找到橄榄苦苷的方法，及橄榄苦苷的促线粒体钙吸收作用效果（右下）
橄榄苦苷上有两个特殊集团——羟基酪醇和榄酸，就像拼图上的两个凹槽一样，正好能和线粒体钙离子通道MCU上的两块重点区域严丝合缝地契合在一起。所以，橄榄苦苷能弥补被年龄悄悄削减的MCUR1，强行激活MCU通道，让钙离子得以自由进入、大展拳脚。
图注：Oleuropein为橄榄苦苷，Oleuropein-a为橄榄苦苷配基，都能发挥强力打开线粒体离子通道的作用
因为钙离子主要通过激活TCA循环里三大脱氢酶来辅助TCA循环的进行，接下来的动物实验中，研究者们打算用其中之一、比较容易监测的丙酮酸脱氢酶PDH作为综合效果的检测手段。
给小鼠口服橄榄苦苷1次，2-8小时后，分离肌纤维中的线粒体钙离子浓度就会开始急剧增加，PDH活性也能在此期间增加36%-58%；
给小鼠口服橄榄苦苷1个月，这些基础分子层面的影响就能被长期维持，同时出现的还会有刺激耗氧量和线粒体活性的增加，小鼠耐力、肌肉质量等运动表现的提升。
图注：绿色为服用了橄榄苦苷的小鼠，灰色为对照组，短期/长期服用橄榄苦苷后小鼠的线粒体功能和运动能力都得到了大幅提升，但敲除了MCU蛋白的小鼠不会有改善
No.2
“嘴硬心软”代言人，好苦的它却好安全
虽然钙离子缺失造成了线粒体功能障碍等后果，但不代表钙离子在哪儿都越多越好，像血液中过多的钙离子就会造成结石、内分泌J病、A症等[3]。于是，如何将钙离子限制在需要它的线粒体内就很关键。
研究者们发现，橄榄苦苷在表现出高效性的同时还拥有特异性，即只能对线粒体起效，而不会增加整个细胞的钙吸收，有效保障了“该补的补，不该补的不补”。
图注：橄榄苦苷（绿色）不会促进提高整个细胞的钙离子浓度
此外，作为一种口服物质，橄榄苦苷在生物体内的代谢情况及产物也是考量其安全性和有效性的重要指标。
首先，高浓度的橄榄苦苷早已被证明是安全无DU的，多次服用也能被正常代谢[4]；其次，橄榄苦苷在本文中展现了在生物体内的长足有效期：当通过口服的方式进入生物体内后，橄榄苦苷会先被代谢成橄榄苦苷配基，在这个阶段它依然能保持强劲的促钙吸收能力；
接下来，橄榄苦苷配基则会被进一步代谢成羟基酪醇，羟基酪醇的促钙吸收效果大打折扣，但没关系，它本身也是一种抗衰物质，具有抗YAN、抗氧化、促进自噬等作用，能继续从不同层面发挥抗衰作用[5-7]。
图注：橄榄苦苷在生物体内的代谢途径，及其在在不同浓度下的促钙吸收能力
高效、安全、还有附赠的后续效果，橄榄苦苷闯过了研究者的层层考验，站在了走向下一阶段的门槛上，那接下来，就是从“研究品”到“实践品”的关键：橄榄苦苷该怎么吃？
派派发现，其实在橄榄苦苷“单飞出道”前，似乎早已“成团”，而且虽然橄榄苦苷的名头无人问津，但团名远播——油橄榄。
油橄榄是闻名遐迩的“长寿饮食”地中海饮食中的关键成分，承担着地中海饮食抗衰的主力——橄榄油。橄榄油是油橄榄果实的榨取物，具有独特芳香，是地中海饮食中烹饪、凉拌等过程的必备良品，但并非只有橄榄油才是油橄榄能被使用的部分。
图注：经典地中海料理，一定要加上灵魂“浇给”
榨油剩余的油橄榄果渣，还有油橄榄树叶，都被证明有丰富的营养物质，如多酚等，虽然可能不太好吃，但它们及它们的提取物已被积极用于化妆、护肤品行业[8]。本文研究中给小鼠口服的橄榄苦苷，其实也是从油橄榄叶中提取出来的。
这么全能？那用橄榄油代替日常食用油就能轻松保障老年活力吗？毕竟在国内油橄榄并非常见作物，南方人常见的“橄榄”和油橄榄根本就不是一回事，不能产油的同时也不具备橄榄苦苷等活性物质，国人接触到油橄榄最方便的途径莫过于橄榄油。
但是很遗憾，相反，油橄榄果及其榨取的橄榄油中，还真不一定有橄榄苦苷。历史研究显示，油橄榄果实在呈青色的生长期的确拥有高达干物质净重14%的橄榄苦苷，但随着果实不断成熟长成黑色，其中的橄榄苦苷含量就会不断下降，在某些品种中甚至能降到0[9]。
图注：正在成熟并转黑的油橄榄
青果和黑果都能榨取橄榄油，但青果的出油率没有黑果高；且青果所出的初榨油带有橄榄苦苷独有的苦涩和辛辣味，而黑果所出的橄榄油中没有；在一些以“初榨”为特色的橄榄油加工企业中，人们还钻研于“去除苦涩”，即加速氧化去除油橄榄中存留的多酚[10]……
综上，想要在橄榄油中获得橄榄苦苷实在是太难了！
派派查阅了某橙色软件上排在首页的橄榄油推荐品，其中大部分只强调了“果香”、“清新”，而对多酚等含量只字不提；一群“优质”、“特级”中，也只有一款展示了苦味和辣度，苦味是橄榄苦苷的灵魂，没有苦味的橄榄油也就失去了促进老年活力的潜力。
图注：唯一一款展示的苦味程度也缩在小角落里
所以，橄榄苦苷的应用之路还是任重而道远！目前能选的只有少量留有苦味的橄榄油、以及一些数量稀少价格高昂的橄榄叶提取物补剂产品和护肤品。
但派派期待，脱离了橄榄油的光环，经历进一步研究，橄榄苦苷在未来说不定能发展成独当一面的新兴抗衰物质呢？
—— TIMEPIE ——
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