编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。
2022年2月7日，加拿大阿尔伯塔大学研究人员Aldo J. Montano-Loza等在《Journal of Hepatology》（Q1, IF 25.7）发表肝移植后自身免疫性肝炎（AIH）复发的风险因素及预后相关研究。该研究对1987年1月至2020年6月期间全球33个移植中心在接受肝移植的736名自身免疫性肝炎患者进行随访分析，旨在确定AIH复发的机率和风险因素，以及复发性疾病与患者和移植物存活率之间的关系。结果证实，肝移植后AIH的复发与某些受体特征和所使用的免疫抑制药物类型有关，为采取相应措施来预防和治疗提供了参考。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.01.022
摘要
背景与目的：肝移植（Liver transplant, LT）术后复发性自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）对患者和移植物存活率的影响尚未得到充分研究。我们评估了一个大型的国际多中心队列，以确定AIH复发几率和风险因素，以及复发性疾病与患者和移植物存活率之间的关系。方法：共纳入1987年1月至2020年6月期间在北美、南美、欧洲和亚洲的33个中心接受肝移植的736例AIH患者（77%为女性，平均年龄42±1岁）。对LT前后的临床数据、LT后12个月内的生化数据以及LT后的免疫抑制情况进行分析，以识别基于组织学诊断的AIH复发高风险患者。结果：AIH在5年后复发率为20%，10年后为31%。LT时年龄≤42岁、LT后使用吗替麦考酚酯（HR 3.06；95% CI 1.39-6.73；P=0.005），供体和受体性别不匹配（HR 2.57；95% CI 1.39-4.76；P=0.003）以及LT前免疫球蛋白G（IgG）水平高（HR 1.04；95% CI 1.01-1.06；P=0.004）与较高的AIH复发风险相关。在多变量Cox回归分析中，复发性AIH（作为时间依赖性协变量）与移植物丢失（HR 10.79，95% CI 5.37-21.66，P<0.001）和死亡（HR 2.53，95% CI 1.48-4.33，P=0.001）显著相关。结论：移植后AIH复发较为常见，与LT时年龄较小、LT后使用吗替麦考酚酯、性别不匹配和LT前IgG水平高有关。本研究证实了AIH患者疾病复发与移植物和总体存活率下降之间的关联，并强调了LT后复发性AIH的特征、预防和治疗复发性AIH重要性。
自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis, AIH）是一种特征性肝病，肝移植（Liver transplantation, LT）是晚期患者的救命措施，1年和5年存活率分别约为90%和70%。复发性AIH（rAIH）是移植后并发症的主要原因，发生率为17-42%。先前研究对rAIH的临床意义存疑，但近期研究显示AIH患者LT后总体存活率低于其他慢性自身免疫性肝病患者。LT后免疫抑制对rAIH风险的影响仍有争议。低剂量皮质类固醇（泼尼松龙5-10mg）联合其他免疫抑制剂可能降低rAIH风险，但最新指南建议LT后可停用糖皮质激素并监测rAIH。LT后早期肝功能变化在AIH中的意义尚不明确。该研究在33个LT中心进行，评估rAIH的发生率、风险因素及其与患者和移植物存活率的关系，并探讨LT后第一年内肝功能与疾病复发的关联。
一、研究方法
1. 研究人群：
纳入来自亚洲、欧洲、北美和南美33个中心的855例在1987年至2020年期间因AIH接受肝移植的患者，排除了119例具有与原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎重叠综合征特征的患者。所有纳入的患者根据AIH简化标准被认为是可能或确诊的AIH，并依据美国肝病学会和欧洲肝脏研究协会指南进行评估。
2. 实验室检查指标收集：
包括性别、种族、诊断AIH到LT的时间间隔、血型、伴随的自身免疫性疾病、抗核抗体(ANA)、平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体1型抗体(抗-LKM1)、LT前的免疫球蛋白G(IgG)浓度、AIH的治疗方案、LT指征(急性肝衰竭或失代偿性肝硬化)、LT类型和胆道吻合方式,以及MELD评分。还记录了LT后的初始免疫抑制方案、长期泼尼松或泼尼松松龙使用情况(超过1年和5年)、他克莫司或环孢素的初始谷浓度、LT一年后免疫抑制方案的变化、LT后的肝活检、LT年份和每个中心的LT数量。此外还有供体信息：供体年龄和性别、供受体性别不匹配、供体血型、切除肝脏的坏死炎症活动度和纤维化评分,以及排斥反应发作情况。
3. 复发性自身免疫性肝炎的诊断：
主要基于组织学，定义为存在典型的AIH肝脏组织学特征、自身抗体阳性(ANA、SMA、抗-LKM-1)、IgG水平升高以及病毒性肝炎检测阴性。
4. 免疫抑制方案：
在接受肝移植的第一年中，记录了所使用的免疫抑制剂类型。钙调磷酸酶抑制剂（无论是环孢素或他克莫司）以及其他免疫抑制药物，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯和泼尼松或泼尼松龙，也均被记录。此外，肝移植后第一年免疫抑制方案的变化也进行了记录。
5. 统计分析：
使用Fisher精确概率检验比较分类变量，使用非配对t检验比较连续变量的均值差异；通过Cox回归分析对rAIH的预后因素进行了分析。在单变量分析中，P≤0.05的变量被纳入Cox回归多变量分析，以避免模型过拟合。使用Kaplan-Meier方法计算LT后rAIH的累积发生率，并使用Log-Rank (Mantel-Cox)检验进行比较。
肝移植后移植物存活率和总体生存率的累积概率是使用半马尔可夫模型计算的。我们的患者人群的中位生存期尚未达到，因此报告了平均5年、10年、15年和20年的生存概率。数据以均值±标准差的形式呈现，对于不服从正态分布的数据则以中位数和四分位表示。统计分析采用SPSS 26.0软件。
二、研究结果
1. 自身免疫性肝炎复发的特征、概率：
147名患者被诊断为rAIH，占研究人群（n=736）的20%。其中61名患者（42%）加用泼尼松或泼尼松龙，19名（13%）加用硫唑嘌呤，20名（14%）加用泼尼松或泼尼松龙和硫唑嘌呤，14名（10%）加用霉酚酸酯，17名（12%）加用泼尼松或泼尼松龙和霉酚酸酯，16名（11%）仅增加他克莫司或环孢素的基础免疫抑制剂剂量。LT到AIH复发的中位时间为2.6年。5年、10年、15年和20年的rAIH概率分别为20%、31%、37%和49%（图1）。
图 1. 复发性自身免疫性肝炎的累积概率。5年、10年、15年和20年的rAIH概率分别为20%、31%、37%和49%。
2. 与自身免疫性肝炎复发相关的生化特征:
单变量Cox比例风险分析显示，LT前IgG升高、LT后6个月的胆红素升高，以及LT后12个月的丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)升高与rAIH的高风险相关。值得注意的是，LT后第一年内从3个月开始ALT和AST水平升高的趋势与rAIH风险增加有关（表1），特别是LT后12个月ALT高于正常值上限（HR 1.08，95% CI 1.03-1.14，p=0.004）。
表 1 肝移植后与复发性自身免疫性肝炎相关的生化特征
（单变量Cox比例风险回归分析）
3. 与自身免疫性肝炎复发相关特征的多变量分析:
多变量分析结果显示，只有LT年龄≤42岁（HR 3.15，95% CI 1.22-8.16，p=0.02）、使用霉酚酸酯（HR 3.06，95% CI 1.39-6.73，p=0.005）、性别不匹配（HR 2.57，95% CI 1.39-4.76，p=0.003）和LT前IgG（HR 1.04，95% CI 1.01-1.06，p=0.004）是AIH复发的独立危险因素（表2）。
表 2 肝移植后与自身免疫性肝炎复发相关的特征
（多变量Cox比例风险回归分析）
这4项因素对rAIH的累积概率见图2。肝移植时年龄小于和大于42岁的患者中，rAIH的5年概率分别为25%和15%（P<0.001），10年概率分别为40%和26%。在供体/受体性别不匹配和匹配的患者中，rAIH的5年概率分别为26%和17%（P=0.04），10年概率分别为40%和28%。在肝移植后接受和未接受吗替麦考酯的患者中，rAIH的5年概率分别为24%和16%（P=0.01），10年概率分别为36%和27%。在肝移植前IgG>20和≤20 g/L的患者中，rAIH的5年概率分别为24%和14%（P=0.02），10年概率分别为37%和22%。
(A) 在移植时年龄小于和大于42岁的患者中 (B) 在供体/受体性别匹配和不匹配的患者中
(C) 在肝移植后接受和未接受吗替麦考酯的患者中 (D) 移植前IgG>20和≤20 g/L的患者中
图 2. 复发性自身免疫性肝炎的累积概率
4. 与复发性疾病相关的患者和移植物存活率
LT后的总中位生存期为23（IQR：9-27）年。总体5年、10年、15年和20年存活概率分别为86%、72%、65%和58%（图3a）。移植物5-、10-、15-和移植物存活的20年概率分别为88%、81%、75%和68%（图3b）。
图3. 患者和移植物在肝移植后第5、10、15和20年的存活率
a.患者在肝移植后生存率 b.移植物在肝移植后存活率
在以复发作为时间依赖性的Cox比例风险回归分析中，协变量rAIH、性别、使用霉酚酸酯、急性排斥反应和LT后12个月胆红素在单变量分析中与移植物失败相关。然而，只有LT后12个月胆红素（HR 1.004，95%CI 1.002-1.01，P<0.001）和rAIH（时间依赖性HR 10.79，95%CI 5.37-21.66，P<0.001）与移植物失败独立相关（表3）。在单变量Cox回归分析中，rAIH、LT时年龄≤42岁，LT后12个月时胆红素和LT后12个月的ALT均与LT后的总生存率相关。然而，在多变量分析中，LT后12个月胆红素（HR 1.003，95%CI 1.002-1.01，P<0.001），LT后12个月ALT（HR 1.002，95%CI 1.00-1.003，P=0.004）和rAIH后（HR 2.53，95%CI 1.48-4.33，P=0.001）与LT后的总生存率独立相关（表3）。
表3. 肝移植后移植物和患者存活率的相关特征
三、讨论
该研究是迄今为止最大的自身免疫性肝炎肝移植患者队列研究。该研究证明了rAIH在肝移植后10年影响超过1/3的患者。此外，复发性疾病显著增加了移植物失效和死亡的风险。然而，rAIH的进展与肝硬化、移植物失败和再移植之间的关系已经在之前的研究中有所报道，这促使人们尝试更早诊断并寻找更有效的治疗方案。此研究证实肝移植后使用的免疫抑制剂类型，特别是吗替麦考酯的使用，加上肝移植时的年龄较小、供体/受体性别不匹配和肝移植前的高IgG水平，均被发现与更高的rAIH风险相关，为我们评估潜在的干预措施以预防rAIH发生提供了思路。该研究还发现，rAIH的发生概率在20年时接近50%。实际上，这项研究中复发的发生率也可能被低估，因为并非所有患者都进行了确认诊断所需的常规肝活检。此外，肝移植时的年龄较年轻与更高的rAIH风险相关，这也是移植物失效和死亡的风险因素。这一发现与其他研究一致，表明发病年龄和肝移植可能与更具侵袭性的自身免疫性肝炎表型相关。
这项研究进一步探讨了肝移植后免疫抑制的使用与rAIH的发生率关系。该研究发现接受吗替麦考酯治疗的患者面临更高的rAIH风险。有趣的是，发生和未发生rAIH的患者在吗替麦考酯的初始剂量和肝移植后1年的剂量均没有显著差异。这一发现提示我们应考虑在使用钙调磷酸酶抑制剂的同时，使用其他药物，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或长期低剂量糖皮质激素。之前的研究报告指出长期使用泼尼松的患者复发风险较低。AIH患者肝移植后死亡风险增加主要归因于感染，例如移植后不久发生的真菌性脓毒症。事实上，本研究发现，接受强效免疫抑制剂吗替麦考酯治疗的患者在肝移植后发生脓毒症合并症的风险更高（HR 1.92，P=0.002），而硫唑嘌呤则与较低的风险相关（HR 0.48，P=0.02）。不过，对于rAIH风险差异的解释，使用不同免疫抑制方案的其他假说也值得探讨。。吗替麦考酯在适应性免疫细胞中的作用还值得未来进一步研究。
该研究的另一项发现是，供体和受体性别不匹配与rAIH风险增加相关。雌激素对免疫细胞有显著影响，并能够创造耐受性环境，因此这一点应在未来研究中值得加以探讨。与其他研究类似，该研究发现肝移植前的高IgG水平与更高的rAIH风险相关。事实上，IgG水平超过20 g/L的患者rAIH风险增加，促使我们对rAIH保持更高的警惕，因为该疾病可能在移植后任何时候复发。
综上，肝移植后的免疫抑制类型，特别是使用霉酚酸酯,以及肝移植时较年轻、供体/受体性别不匹配和移植前高IgG水平，被发现与更高的复发性AIH风险相关。复发性AIH与LT后移植物和总体生存率降低相关，这项研究也提示我们非常有必要探索复发性AIH的预防和治疗干预措施。
参考文献：
Montano-Loza AJ, Ronca V, Ebadi M, et al. Risk factors and outcomes associated with recurrent autoimmune hepatitis following liver transplantation. Journal of Hepatology. 2022, 77(1): 84-97.
译者介绍
潘晨，硕士，北京友谊医院药剂科临床药师。研究方向：肝病用药。发表中文和SCI论文10余篇。
审稿专家
崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕士生导师。
研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。发表论文180余篇，SCI 30篇。
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（来源：药学瞭望）