引言
2024年12月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Mesoblast公司的Ryoncil（Remestemcel-L）作为美国首个间充质基质细胞（MSC）疗法，针对2个月及以上儿童患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。
可谓是经过了漫长的努力，而这份“漫长”，其实跨越了至少20年。
01
Osiris初探
药物的起源要追溯到1992年。
当时，一家名为Osiris Therapeutics的公司开始了对骨髓MSC的研究。Osiris的名字源自埃及神话中的冥王奥西里斯，象征着干细胞对生命的重要价值。
公司创始人Caplan教授，是间充质干细胞命名的提出者，他致力于开发异体骨髓MSC作为细胞药物，以治疗骨髓移植后出现的移植物抗宿主病（GVHD）。
经过多年的研发，Osiris推出了由健康青年捐献者骨髓MSC制备而成的Prochymal。
2010年5月，FDA以孤儿药方式核准Prochymal用于I型糖尿病的治疗，但真正的商业化则需要从2012年开始算起。它首先在加拿大和新西兰成功上市，用于GVHD儿童患者，成为全球首个获批的异体骨髓MSC疗法。
但是，Prochymal的商业化之路走得并不通顺。2009年，Osiris公司开展的Prochymal治疗难治性GVHD的3期临床试验失败，这对当时的MSC的临床应用来说是一个灾难性的打击。
尽管后来有分析指出，失败的原因可能涉及MSC捐赠者的个体差异、表观遗传学重编程、免疫原性和冻存程序等多个方面，但不论是什么原因，这种原因无疑让业界对MSC疗法的信心受到了严重打击。
02
Mesoblast接手
在Prochymal遭遇挫折之际，澳大利亚的Mesoblast公司看到了其中的潜力。
2012年，Mesoblast从Osiris收购了Prochymal，并将其更名为Remestemcel-L，开启了新的市场开发之旅。
Mesoblast公司专注于开发同种异体（所谓的“现货型”）干细胞疗法，他们接手后，对Remestemcel-L进行了进一步的研究和开发。
2016年2月，Remestemcel-L在日本登陆，商品名为Temcell，由Mesoblast的合作伙伴JCR Pharmaceuticals负责销售。
不过，Remestemcel-L在日本市场的拓展也挺坎坷。
以2023年初发布的财务报告为参考，Mesoblast透露其从该产品中获得的特许权使用费仅为190万美元，按恒定汇率计算，较前一年度的230万美元缩水了20万美元之多。
而截至2024年6月30日的过去一年里，源自Temcell的特许权使用费收入进一步下滑至550万美元，与上一年度相比减少了160万美元。其中，仅40万美元的减少可归因于日元兑美元汇率的贬值影响。
03
寒冬：FDA多次拒绝
在Mesoblast致力于将Remestemcel-L推向市场的漫长旅程中，美国食品药品监督管理局（FDA）的严格审查绝对算得上是最难以逾越的一座大山了。
2019年5月，带着满满的信心与期待，Mesoblast首次向FDA递交了Remestemcel-L的上市申请。这份申请中，包含了来自至少3个临床试验（共涉及458名受试者）的详实数据，这些数据不仅展示了药物的高总体反应率，还彰显了患者生存率的显著提升，似乎为Remestemcel-L的上市铺平了道路。
但是，FDA的反馈却如同一盆冷水浇在了Mesoblast的头上。
尽管数据亮眼，但FDA却以需要更多疗效证据为由，拒绝了这次申请，并要求Mesoblast至少再进行一次随机对照研究。这一决定无疑增加了药物上市的不确定性，也迫使Mesoblast不得不重新审视其临床试验策略。
经过一年的努力与准备，2020年8月，Mesoblast迎来了一个看似转机的时刻。
FDA肿瘤药物咨询委员会以9:1的压倒性优势投票赞成批准该药，这一结果无疑为Remestemcel-L的上市前景增添了一份可能性。可是，好景不长，仅仅两个月后，FDA再次泼来了冷水，以质疑Mesoblast持续生产有效剂量Remestemcel-L的能力为由，再次拒绝了上市申请。
Mesoblast的上市之路再次陷入僵局。
面对FDA的连续拒绝，Mesoblast并未选择放弃。他们继续完善临床试验数据，加强生产质量控制，以期满足FDA的严苛要求。
此后Mesoblast多次提交申请，但直到2023年8月，FDA仍然对Remestemcel-L的上市申请持拒绝态度。
这一次，FDA的要求更加具体且严格，不仅要求提供更多成年患者的资料以进一步验证药物的疗效与安全性，还明确指出了化学、生产和质量控制（CMC）方面存在的问题，要求Mesoblast必须加以解决。
04
终迎黎明
2023年9月，也即收到FDA的CRL次月，Mesoblast迅速行动，派遣团队与FDA专家进行深入交流，详尽地重新展示了Remestemcel-L的临床数据及其背后的科学逻辑。
时至今年1月，Mesoblast主动与FDA取得联系，询问是否还有额外的研究需求需补充，而FDA的积极反馈是：现有资料已充分满足要求。终于，在历经一年的不懈努力后，2024年12月，Mesoblast迎来了喜讯：
Remestemcel-L以商品名Ryoncil正式获批，专为治疗SR-aGVHD而设计。
当前，remestemcel-L针对GVHD的原料为使用冷冻保存的异体骨髓来源间充质干细胞（MSC），这些细胞在含有复发电解质溶液、人血清白蛋白（HSA）以及10%二甲基亚砜（DMSO）的溶液中保存。
被推荐的治疗方案则为：在临床治疗前，需对细胞进行复苏处理，并通过静脉滴注方式给予患者。具体剂量为每次2x10^6个细胞/公斤体重，每周两次，持续四周，共计八次治疗。若临床需要，可延续MSC治疗，改为每周一次，再持续四周。
Ryoncil在临床研究中展现出了令人振奋的疗效数据：在一项涉及54名接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后发生急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）的儿童患者的试验中，有16名患者（占30%）在治疗后28天内达到了完全缓解状态，另有22名患者（占41%）实现了部分缓解。
对此，Mesoblast公司的首席执行官Itescu先生充满信心地表示：“Ryoncil获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，标志着我们成功地将首款间充质干细胞（MSC）产品商业化，推向了市场。”
End
写在文末
随着FDA的正式批准，Ryoncil即将在美国的各大移植中心和医院正式上市供应，虽然价格现在还未公布，但MSC研究领域，无疑又有一股动力促使它，再泵出新鲜的血液了。