作者：闵
2024年临近尾声，在这辞旧迎新的时刻，NCCN非小细胞肺癌指南也迎来了更新。这次的更新对患者以及我们基因检测行业都有一定革新，给患者带来了新的希望，对现有的基因检测套餐则提出了新的要求。我就不卖关子了，本次更新中我最为关注的点为新增了两个靶点以及相关建议，分别为NRG1融合及FGFR突变。
接下来就简单给各位介绍一下新增的两个靶点将给我们的治疗以及检测策略带来怎样的改变。
它们是谁？
NRG1融合突变是一类极罕见的实体瘤驱动基因，发生率大约在0.2%左右[1]，肺癌中大约0.2%-0.3%的患者可能携带此突变。当NRG1基因与CD74、SDC4等基因融合后会产生大量NRG1蛋白，激活HER3、HER2蛋白从而刺激肿瘤增殖。
FGFR基因本身参与人体应答损伤及修复等众多重要生理活动，当它发生突变时可能与肿瘤的进展、耐药相关。FGFR基因家族包含FGFR1-4四个基因，它们与多种肿瘤相关，不同肿瘤中突变的概率差异很大，肝内胆管癌中FGFR2融合发生率大约在10%-15%，而肺癌中FGFR家族四个基因整体突变率大致在7-22%左右（包括点突变、扩增以及融合等各种突变类型），FGFR融合突变在肺癌中发生率大致在0.2%上下[2]。
简单点说就是NRG1融合与FGFR突变都是坏家伙，它们发生突变可能引起肿瘤发生或者发展，但前者在肺癌中发生概率可以用极低来形容，后者整体来说略高，但FGFR融合突变仍然发生率极低。
它们有什么用？
2022年的一项研究评估了71例可测量的NRG1阳性的实体瘤患者（不局限于肺癌，包括前列腺癌、乳腺癌等）接受Zenocutuzuma（泽妥珠单抗，暂译）治疗的疗效。结果表明，客观有效率ORR为34%（即24人观测到肿瘤缩小），其中治疗非小细胞肺癌的ORR为35%（14/40）；中位缓解持续时间DOR为9.1个月（约等于“耐药时间”）。
基于此研究，Zenocutuzuma与其靶点NRG1被正式收录进2025v1版NCCN非细胞肺癌指南，Zenocutuzuma可用于二线治疗NRG1阳性患者（一线化疗进展后可尝试）。除此以外，少数研究发现阿法替尼对NRG1融合阳性患者也可能起到一定作用。
2023年发布的RAGNAR研究使用厄达替尼治疗携带FGFR突变的实体瘤患者，其客观有效率ORR为30%（64/217），但并未单独列出各个癌种的具体ORR数据。基于其他各种原因，FGFR虽然也被收录进最新版的NCCN指南，但仅属于“新兴标志物”，推荐地位尚不足以作为常规治疗方案。
这就是说假如携带以上两种突变其中之一， 倒也算是有药可用。然而阻拦我们的难题是NRG1融合的药暂未在国内上市，缺少使用渠道；FGFR的药虽然国内已经可以获取，但实际效果并不理想，有待观察（论坛群近期就有一位尝试但收效甚微的病友）。
对我们、对基因检测策略有什么影响？
对我们广大患者最为直接的影响就是原本无驱动基因突变、无靶向药可用的患者可以翻一翻自己的基因检测报告有无这两种突变。如果没有的话，在条件允许的情况下，衡量经济与药物可及性后，仍然决定搏一搏这0.2%的可能性，那可以尝试重新基因检测。
NRG1与FGFR不同于EGFR、ALK这些明星基因，长期以来像是板凳席末端的替补选手，因此没有成熟的PCR检测试剂盒，只能通过NGS技术实现检测。然而正如前面所说，这两个基因以往并非重点检测对象，目前市场上绝大多数基因检测公司的NGS小套餐，尤其是8基因、10基因套餐中几乎都不包含它们（主要是缺少NRG1），当前阶段可能需选择全基因检测。
进一步归纳总结，个人建议大家做基因检测决策时可按下图思考（当前阶段）
需要注意的是，这个决策图并非一成不变，只是当前阶段的过渡方式。最新版指南真正使用于临床治疗还需要时间，随着指南的学习深入，各家基因检测公司也会对自家的检测套餐作出优化与调整，届时小套餐内可能就会增加NRG1与FGFR的相关位点，检测策略到时又要随之调整改变。
总结
2025年即将到来，新的希望也随之而来。在多年以后，我们终于等到了新的驱动基因靶点被纳入指南。
欢欣鼓舞的同时，我们还需要认识到新增的两个靶点在肺癌中的突变率并不算高，甚至可以说偏低，客观来说其对应的靶向药物的疗效也差强人意，并且药物购买困难、费用偏贵。
新的药物、新的基因检测思路确实可能给我们带来一点希望，但也增加我们经济上的负担，二者如何取舍不在于他人，只在于我们每个家庭的实际情况。
希望此文可以给各位在作出相关决定时，提供一点小小的参考。
图片来源：摄图网
参考文献
1、Schram, Alison M., et al. "Efficacy and safety of zenocutuzumab, a HER2 x HER3 bispecific antibody, across advanced NRG1 fusion (NRG1+) cancers." (2022): 105-105.
2、Pacini, Laura, et al. "Targeting the fibroblast growth factor receptor (FGFR) family in lung cancer." Cells10.5 (2021): 1154.