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T-DXd与奥拉帕利的联合治疗策略在临床前研究中显示出显著的抗肿瘤效果
三阴性乳腺癌（TNBC）因其高度侵袭性和缺乏有效的靶向治疗，给临床治疗带来了显著挑战。尽管化疗仍然是TNBC患者的主要全身治疗选择，但耐药性仍然普遍存在，严重限制了治疗效果的持续性和有效性。近年来，抗体药物偶联物（ADC）因能够更有效地将抗癌药物精准输送至肿瘤部位，展现出较传统化疗更为优越的疗效。
2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间12月13日圆满落下帷幕，会议汇集了众多权威专家，围绕乳腺癌领域最新研究成果展开讨论与交流，为乳腺癌的诊疗发展注入了新的动力。会上，诸多研究研究聚焦于探索新兴疗法以提高TNBC的治疗效果。此前已有证据表明，PARP抑制剂可能通过增强肿瘤细胞对DNA损伤的反应而改善肿瘤控制效果。因此，一项临床前研究（P4-03-23）[1]整理和分析了有关T-DXd与PARP抑制剂奥拉帕利联合应用的最新研究成果，旨在揭示潜在作用机制，并为临床实践提供重要指导。本文特此整理关键信息，希望为读者提供深入理解以便更好地应对TNBC治疗中的挑战。
P4-03-23研究壁报
研究内容
■研究目的
已有研究已证明，奥拉帕利与T-DXd的联合使用在体外对TNBC具有协同抗肿瘤作用，并且联合治疗显著降低了细胞迁移、肿瘤球形成以及上皮-间质转化（EMT）过程 [2] 。本研究旨在进一步评估T-DXd与Olaparib在HER2低表达或缺失的患者来源异种移植（PDX）模型中的体内和体外活性，并重点探讨该治疗策略的作用机制。
■研究方法
本次临床前研究评估了T-DXd和PARP抑制剂奥拉帕利的抗肿瘤活性，比较了其单独或联合使用时与对照组治疗的效果，实验对象包括四种TNBC细胞系（MDA-MB-231、WHIM 12、HCC1806和BT549）以及四个低HER2表达水平的TNBC患者衍生PDX模型（WHIM2、WHIM6、WHIM12和WHIM30，均为BRCA1突变）及一个HER2-0的PDX模型（WHIM21）进行体外和体内实验。
表1 不同PDX模型及其目标检测基因
■研究结果
在体外和体内模型中，奥拉帕利的加入显著增强了T-DXd引起的DNA损伤和凋亡，分别通过增加pH2AX和切割的PARP来表征。联合治疗在体外显示出协同抗肿瘤效果，并在体内抑制肿瘤生长的效果最为显著。值得注意的是，联合治疗显著减少或阻止了细胞迁移和乳腺球体形成，同时伴随上调了EMT诱导因子Snail、Slug和Twist1的表达（通过Western blot分析）。同时，T-DXd单独施用增加了应激反应调控蛋白ATF4的表达，而奥拉帕利的加入则阻止了这一现象。此外，奥拉帕利联合T-DXd治疗还抑制了MTOR基因的表达。后续筛选的其他TNBC PDX模型显示，WHIM3和WHIM4这两个相对抗T-DXd单药治疗的PDX模型在与奥拉帕利联合使用时也表现出耐药性。未来还需要进一步研究包括对这些PDX模型的基础及治疗后样本进行蛋白组学分析，以及通过RAD51聚焦标记和复制应激标记进行功能性HRD评估，以深入理解耐药机制。
■研究结论
本研究证实，T-DXd对HER2低表达的TNBC具有显著的抗肿瘤疗效。在患者来源的PDX模型中，联合PARP抑制剂奥拉帕利后，进一步增强了T-DXd抑制肿瘤生长和提高生存率的效果。此外，T-DXd与奥拉帕利的联合使用在促进DNA损伤及诱导细胞凋亡方面表现出更强的活性。进一步分析表明，联合治疗显著降低了mTOR、ATF4及与TNBC侵袭性相关的基因表达，这为之前观察到的T-DXd与奥拉帕利联合使用在抑制细胞运动性、肿瘤小球形成及EMT过程中所发挥的作用提供了生物学依据。综合以上结果，T-DXd与奥拉帕利的联合方案有望成为针对HER2低表达TNBC患者的新型治疗策略，值得在未来的临床试验中进一步探索和验证。
研究内容
本研究的结果为HER2低表达的TNBC开辟了新的治疗途径，但仍面临多重挑战，需要进一步深入探索。首先，未来应开展多中心的随机临床试验，以评估T-DXd与PARP抑制剂奥拉帕利联合治疗的安全性和有效性。纳入多样化的患者来源和临床背景将有助于了解这些疗法在临床实际中的应用潜力。其次，对耐药机制的深入研究至关重要。我们的研究表明，某些PDX模型对T-DXd表现出耐药性，未来需聚焦分析这些模型在分子层面上的特征，包括通路的激活与抑制、基因突变及表观遗传变化。这将帮助识别可能的生物标志物，为个体化治疗提供依据，确保为每一位患者制定最适合的治疗方案。
此外，进一步的研究可以探讨T-DXd与其它疗法的联合使用，例如免疫检查点抑制剂、靶向治疗或其他类型的抗癌药物。这种多元化的联合策略可能会增强治疗效果，减少耐药性的发生，提高患者的生存率及生活质量。同时，在临床实践中考虑使用个体化治疗方案时，应充分评估患者的分子特征，以选择最合适的治疗组合。此外，利用现代转录组学和基因组学技术，未来的研究可能揭示越来越多新的靶点，并为ADC的设计提供理论基础，从而进一步推动TNBC的治疗进展。
总之，尽管当前的研究为HER2低表达TNBC的治疗提供了重要的理论依据，未来的探索与创新将是实现更有效疗法的关键。随着对TNBC生物学特性理解的不断深入以及新技术的应用，能够为患者提供更加精准和有效的治疗方案，最终改善其预后，提高其生活质量。
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参考文献：
[1]Adrian G., Preclinical investigation for the mechanisms of action of PARP inhibition in combination with trastuzumab deruxtecan T DXd in triple negative breast cancer TNBC. 2024 SABCS. P4-03-23.
[2]Adrian G., Zhanfang G., Alice M., et al. Abstract P2-17-03: Preclinical study of trastuzumab deruxtecan (T-Dxd; DS-8201a) in combination with DNA damage response pathway inhibitors in HER2-low/Hormone receptor negative breast cancer patient-derived xenograft models. Cancer Res 1 March 2023; 83 (5_Supplement): P2–17–03.
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