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德曲妥珠单抗治疗多线进展HER2突变晚期NSCLC患者，疗效评估达CR。
案例概述
76岁男性患者，2019年7月因肺部肿物于外院行“胸腔镜下右上肺叶楔形切除术+右下肺叶楔形切除术+胸膜粘连烙断术”，术后诊断为多原发肺癌IA期（EGFR突变），先后服用吉非替尼、奥希替尼，因不可耐受停药，2019年9月改为服用中药。NGS检测显示ERBB2第20外显子非移码插入突变。2021年4月随后发生肝、骨多发转移，2021年5月开始接受恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗、吡咯替尼、恩沃利单抗药物治疗及手术、局部放射治疗，肺癌发生进展且不良反应不可耐受。2023年7月开始接受德曲妥珠单抗治疗，胸壁、双肺、胸膜、肝脏转移灶均消失，疗效评估为完全缓解（CR），无进展生存期（PFS）超过17个月，并仍在持续获益中。治疗过程中，间质性肺病消失，仅出现轻度恶心及食欲不振等不良反应，患者生存质量得到大幅提升。
病例详情
■基本情况及现病史
76岁老年男性患者，2019年7月19日，因肺部肿物于外院行“胸腔镜下右上肺叶楔形切除术+右下肺叶楔形切除术+胸膜粘连烙断术”，术后诊断为多原发肺癌（右上肺腺癌pT1aN0M0 IA期；右下肺腺癌pT1aN0M0 IA期）。术后先后服用吉非替尼、奥西替尼，出现全身皮疹、纳差、脱发，茶色尿等症状，服用半月后因肝肾功能损害停药。
2019年9月，我院就诊，改服中药并定期随访。
2021年2月逐渐出现腰痛，双侧胁肋部疼痛。2021年3月30日于外院行胸椎、腰椎压缩性骨折手术。
2021年3月10日，于本院查复胸部CT示双肺及胸膜结节，考虑转移瘤可能。
2021年4月6日，本院MR示肝多发转移、胸腰椎及右髂骨多发骨转移瘤。诊断为双肺、肝、骨多发转移瘤。
2021年4月26日NGS检测（采样组织为手术骨组织）：ERBB2 p.Y772_A775dup第20外显子非移码插入突变，组织丰度9.1%；TP53突变；TMB-H；PD-L1阳性，TPS 5%。
■晚期治疗
因患者拒绝常规化疗，2021年5月13日至2021年11月15日，接受恩美曲妥珠单抗200mg vd Q21d治疗8周期。同期，地舒单抗注射液护骨。用药后患者腰痛明显好转，CT提示双肺、胸膜肿瘤明显缩小，肝肿瘤消失，疗效评估为部分缓解（PR）。
恩美妥珠单抗治疗期间影像学资料
2021年10月，开始自觉体力下降，活动后气促较前明显。
2021年11月29日，胸部CT示右肺中叶、左肺舌段、下叶条索影，考虑合并间质性炎症。考虑与恩美曲妥珠单抗治疗相关。
2021年12月7日至2022年3月15日，接受维迪西妥单抗（120mg igvtt d1 Q14d）靶向化疗5周期。
2022年1月5日，复查胸部CT增强仍提示间质性肺炎，暂停维迪西妥单抗治疗。
维迪西妥单抗治疗期间影像学资料
2022年3月16日，改用吡咯替尼320mg Po Qd，服药后因恶心呕吐、腹泻，无法耐受停药。
2022年3月，开始出现腰痛加重，右下肢疼痛明显，渐至无法行走。2022年3月30日，腰椎CT示：脊柱多发转移，L3椎体PVP术后改变。2022年3月31日，于骨科行L3转移瘤后路减压，椎弓根强化内固定术。
2022年5月26日至2023年4月16日，行免疫治疗11周期(恩沃利单抗 300mg IH q21d）。不良反应：白癜风、肝脏毒性（G2）。
2023年3月31日，脊柱MR示，新见T5髓外硬膜外结节，考虑转移瘤进展。
2023年4月17日，行T5转移瘤放疗，PTV DT 36Gy/12F。
2023年6月13日，复查CT示：新发右侧胸壁肿物（34×18mm）。
2023年6月28日，胸壁肿物穿刺病理示：转移性肺低分化腺癌，免疫组化（IHC）示：TTF-1(+)，P40（-），ALK（-），PD-L1（TPS：15%），HER2（2+，约60%中等阳性）；NGS（采样组织为胸壁软组织）：ERBB2 p.Y772_A775dup第20外显子非移码插入突变，组织丰度11.67%；TP53突变。
2023年7月10日至2024年8月29日，行德曲妥珠单抗治疗16程（200mg vd d1，q21d），第4程后改为q28d。期间复查疗效评估为CR，胸壁、双肺、胸膜、肝脏肿物均消失。
德曲妥珠单抗治疗前及治疗中的影像学资料
2023年7月10日至今，德曲妥珠单抗用药期间，间质性肺炎基本消失，疾病稳定，最近肝脏MR肿瘤完全消失，轻度恶心、食欲不振，肝肾功能正常，ECOG 0-1分，仍在持续获益中。
德曲妥珠单抗治疗前和治疗中肿瘤标志物变化及影像学资料
病例总结
专家点评
HER2突变晚期NSCLC治疗存在未尽之需，亟需探索新的治疗方案
HER2突变在NSCLC中的发生率约为2%-4%[1]，并且亚洲NSCLC患者HER2突变比例高于欧美地区 [2] 。有研究显示，我国NSCLC患者中HER2突变的发生率大约为3.8% [3] 。HER2突变常见于不吸烟、女性、肺腺癌患者 [4] 。同时，HER2突变与癌细胞生长和不良预后独立相关，且患者的脑转移发生率增加 [5] 。
既往针对HER2突变NSCLC患者，尚缺乏高效的选择性靶向药物。针对HER2突变的NSCLC患者的一线及后线治疗策略，主要参照的是IV期无驱动基因突变的NSCLC患者的治疗方案 [6] 。以免疫治疗为基础的治疗方案已成为一线标准治疗的首选，然而，在疾病进展后，化疗成为主要可选的治疗手段，但中位无进展生存期（PFS）获益有限，约为2.8-4.2个月 [7,8] 。尽管NSCLC患者中HER2的突变率相对较低，但由于我国人口基数庞大，患者数量众多，晚期NSCLC后线治疗仍存在未被满足的临床需求，亟需探索新的治疗策略。
本案例中，高龄男性患者晚期阶段经历多种疗法，包括ADC、免疫治疗及靶向治疗，患者获得疗效不佳且不良反应严重。这一现象表明，患者对传统疗法的反应较差，进一步凸显了需要探索新型治疗方法的紧迫性，打破这类患者的困境。
德曲妥珠单抗打破僵局，助力患者获得长期获益
新型ADC药物德曲妥珠单抗在晚期NSCLC治疗领域开展一系列探索，并取得了突破性的进展，正式拉开了晚期NSCLC抗HER2治疗的新篇章。I期试验DS8201-A-J101研究和II期DESTINY-Lung01研究为德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC患者≥2线的治疗中的积极疗效提供了有力的证据 [9,10] ，并支持将其作为新的标准治疗方案。
II期DESTINY-Lung02研究旨在评估德曲妥珠单抗5.4mg/kg和6.4mg/kg在HER2晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。研究共纳入152例患者，两组患者的中位治疗线数均为2线（5.4mg/kg：1-12；6.4mg/kg：1-7），大部分患者既往接受过抗PD-(L)1治疗分别为73.5%和78.0%），在晚期/转移性NSCLC阶段既往接受＞2线系统治疗的患者比例分别为32.4%和38.0%[11]。2024年ASCO大会上公布的最终分析结果显示[12]，截止2023年8月25日，5.4mg/kg组的中位随访时间为15.8个月，经BICR评估的ORR为50.0%（95%CI 39.9-60.1），中位DoR为12.6个月（95%CI 6.4-NE），中位PFS为10.0个月（95%CI 7.7-15.2），中位OS为19.0个月。这一研究结果表明德曲妥珠单抗单抗在多线经治HER2晚期NSCLC患者中的疗效，同时也进一步支持德曲妥珠单抗 5.4 mg/kg用于既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者，并强化了德曲妥珠单抗作为该人群标准治疗方案的地位。
DESTINY-Lung02研究的PFS和OS数据
基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的突破性成果，德曲妥珠单抗获FDA、欧盟、日本等获批适用于经治HER2突变晚期NSCLC患者。目前，包括NCCN、ASCO、CSCO指南均将德曲妥珠单抗作为HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗的标准推荐方案[6,13,14]。
2024年AACR大会上公布DESTINY-Lung02研究的中国桥接研究DESTINY-Lung05研究结果，研究数据表明[15]，经ICR确认的ORR高达58.3%，DCR超过了90%，其中1例达到CR，41例为PR；12个月的PFS率为55.1%。值得注意的是，总人群中有58.3%的患者既往接受过≥2线治疗，德曲妥珠单抗仍取得良好的获益。
DESTINY-Lung05研究中靶病灶大小较基线变化百分比
DESTINY-Lung05研究的PFS数据
基于上述研究，2024年10月9日，国家药品监督管理局（NMPA）批准德曲妥珠单抗上市，适用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
结合本案例来看，高龄男性患者晚期接受多线治疗，疗效获益不佳，但在接受德曲妥珠单抗治疗后取得了CR，并且胸壁、双肺、胸膜、肝脏肿物均消失，PFS长达17个月，仍在持续获益中，并显著改善患者生存质量。本案例从真实世界临床实践角度，证实了德曲妥珠单抗在多线经治且疗效不佳的HER2突变NSCLC患者中取得了优异的获益，为患者带来显著的生存获益。期待未来有更多研究公布，为HER2突变NSCLC治疗领域带来新的治疗策略。
专家简介
蒋梅
广州中医药大学第一附属医院肿瘤中心
主任医师，教授，硕士生导师
国医大师周岱翰教授学术经验继承人
广州中医药大学肿瘤研究所办公室主任
广东省中西医结合学会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
广东省中西医结合学会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省肝脏病学会肿瘤康复专业委员会副主任委员
广州抗癌协会分子靶向治疗专业委员会、大肠癌、胃癌专业委员会委员
《中医肿瘤学》杂志编委
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参考文献：
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