撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
热量限制（Calorie Restriction，CR） ，是指在充分保证生物体营养成分（如必需氨基酸、维生素和各种微量元素）的情况下限制生物体每天只摄入少量、有限的能量。之前的大量研究显示，热量限制在线虫、果蝇和小鼠等多种模式动物中能够有效改善健康状况并延长寿命。
更重要的是，还有随机对照试验显示，热量限制可以减缓健康成年人衰老——为期2年的减少25%能量摄入的热量限制饮食，将健康成年人的衰老速度减缓了2%-3%，这对应着10%-15%的死亡风险降低。
几十年来，科学家们一直尝试解开为什么长期热量限制可以延长寿命。而现在，厦门大学林圣彩院士团队或许找到了答案。
2024年12月18日，林圣彩院士团队在国际顶尖学术期刊Nature上同期发表了两篇研究论文，这两项研究找到了热量限制健康益处的模拟物——石胆酸（Lithocholic acid，LCA），证实了石胆酸能够延长线虫和果蝇的寿命，让老年小鼠恢复活力，并进一步揭示了石胆酸发挥抗衰和延寿作用的分子机制。
之前的研究表明，限制热量摄入可以延长多种动物的寿命，包括线虫、果蝇、小鼠以及一些灵长类动物。已知AMPK蛋白可以通过热量限制来激活，并在其有益作用中发挥着至关重要的作用。
林圣彩团队决定从热量限制引起的小鼠体内代谢变化出发，寻找可以激活AMPK的化合物。林圣彩表示，这是一项艰巨的任务，因为在饥饿或热量限制期间，代谢反应中产生的大多数化合物都发生了巨大变化。团队采取了一种暴力筛选的方式，从热量限制小鼠的血清出发，通过代谢组学鉴定并进行逐个排查，对200多种热量限制后有所增加的代谢物进行逐个测试，已确定它们是否能够激活AMPK，从中发现6个能够激活AMPK，而只有石胆酸能够在与热量限制后小鼠体内相当的浓度下（1 μM浓度）发挥激活AMPK的作用。
石胆酸是一种次级胆汁酸，由肠道中的细菌产生，有助于对脂肪的消化。研究团队进一步证实，喂食石胆酸能够模拟热量限制的抗衰和延寿效果，显著延长了线虫和果蝇的寿命，促进老年小鼠的肌肉年轻化，从而恢复其活力。
具体来说，在第一篇论文中，研究团队使用代谢组学来分析热量限制过程中出现丰度变化的代谢物，并进行后续的功能验证。结果显示，石胆酸（Lithocholic acid，LCA）能够在小鼠中重现热量限制的效果，包括激活AMPK，增强肌肉再生，恢复握力和跑步能力。此外，石胆酸还激活AMPK并在秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇中诱导了延长寿命和健康的作用。由于秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇并不能合成石胆酸，这些结果表明，这些动物能够传递石胆酸的信号效应。而敲除AMPK可消除石胆酸诱导的所有这三种动物模型的表型。
总的来说，这项研究表明， 无需热量限制，仅给予热量限制上调的代谢物胆汁酸，就足以模拟其作用，以AMPK依赖的方式带来抗衰、延寿的健康益处。
第一篇论文发现石胆酸在哺乳动物热量限制时上调，并证实了其通过激活AMPK发挥抗衰、延寿的作用，但石胆酸具体如何激活AMPK并诱导这些生物学效应的分子机制尚不清楚。
在第二篇论文中，研究团队发现，胆汁酸通过去乙酰化增强了sirtuin（SIRT）蛋白家族的的活性，随后抑制v-ATPase，从而通过溶酶体葡萄糖感应通路激活AMPK。蛋白质组学分析发现，胆汁酸受体TULP3能够与SIRT相互作用。胆汁酸结合的TULP3变构激活SIRT，然后使v-ATPase的V1E1亚基在氨基酸残基K52、K99和K191上去乙酰化。V1E1突变体的肌肉特异性表达模拟了去乙酰化状态，强烈激活AMPK，从而使老年小鼠的肌肉恢复活力。在线虫和果蝇中，胆汁酸分别依赖于TULP3的同源物 tub-1 和 ktub 来激活AMPK，从而延长其寿命和健康寿命。
总的来说， 这些结果表明了通过胆汁酸激活TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK通路，可以重现热量限制带来的抗衰和延寿的健康益处。
这两篇Nature论文，发现了能够模拟热量限制的健康益处的代谢物——石胆酸，并进一步揭示了石胆酸通过激活TULP3-sirtuin-v-ATPase-AMPK通路发挥抗衰延寿作用的机制，这些发现填补了热量限制与延长寿命之间缺失的一环，也为抗衰老研究提供了新的靶点。
需要指出的是，目前还没有证据表明服用石胆酸会对人体产生同样的效果，而且大剂量的石胆酸可能有毒，因此，在后续验证之前，不要轻易尝试石胆酸。
Nature同期还发表了来自哈佛大学医学院、著名抗衰老研究专家大卫·辛克莱（David Sinclair） 的评论文章，文章指出，一种胆汁酸（bile acid） 可以解释热量限制是如何减缓衰老的，它或许就是低热量饮食与抗衰老效果之间缺失的一环。
厦门大学瞿琦、陈艳、王钰为第一篇论文的共同第一作者，瞿琦、陈艳、王钰、王维澈为第二篇论文的共同第一作者，林圣彩院士、张宸崧教授为两篇论文的共同通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08329-5
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08348-2
https://www.nature.com/articles/d41586-024-04062-1