近期，科学家开发了一种鼻喷剂，该药物可以在小鼠模型中清除大脑内与阿茨海默病（俗称老年痴呆症）有关的蛋白质。这项新研究聚焦于tau蛋白，而大多数已知的治疗阿茨海默病的药物，包括最近获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，主要集中在移除另一种名为淀粉样蛋白的物质。
简单介绍背景，目前认为阿尔茨海默病的元凶有两个，过程大致分3步，A 淀粉样蛋白沉积，达到一个危险线后；B，出发tau蛋白异常聚集、扭曲；C，脑细胞死亡伴随记忆下降。
什么是tau蛋白
在健康的大脑中，tau蛋白帮助维持神经元（脑细胞）的支持结构。然而，在阿茨海默病和其他神经退行性疾病中，这些蛋白质会在细胞内部异常聚集、扭曲，并形成类似丝状的结构，即神经原纤维缠结。这些缠结不易被大脑正常的废物清除过程所处理，导致细胞损伤和死亡，最终造成记忆丧失。
因此，针对tau蛋白可能是治疗多种神经退行性疾病的潜在有效途径，包括阿茨海默病、额颞叶痴呆、路易体痴呆以及进行性核上麻痹等。阿茨海默病不仅涉及tau蛋白在神经元内的积累，还包括淀粉样斑块在神经元之间的堆积，从而导致神经元的死亡。
哪些方法能清楚清除大脑中的淀粉样蛋白
目前，大多数阿茨海默病的治疗方法都集中在清除大脑中的淀粉样蛋白。这类药物包括FDA批准的lecanemab和donanemab，但这些药物尚未在英国获得批准。尽管这些药物在临床试验中显示出减缓认知衰退的效果，但它们存在许多限制，包括可及性、价格问题，且仅对早期诊断阶段有效。
不幸的是，靶向tau蛋白的治疗在人体试验中效果不佳，主要是因为这些治疗难以穿透神经元内部tau蛋白积聚的部分。值得注意的是，淀粉样蛋白是在神经元外部累积，而tau蛋白则是在内部累积。
该次研究来自于德克萨斯大学医学分部，开发了一种创新的鼻喷剂，在减少致命的tau蛋白积累并改善老年小鼠模型的记忆。研究人员首先优化了能够识别并消除tau蛋白的抗体，通过将这些抗体添加到含有tau蛋白的人类神经组织培养皿中进行测试。确定了最有效的抗tau蛋白抗体后（称为TTCM2），他们将这些抗体封装进微小的脂质泡中，使其足够小以穿过血脑屏障进入神经元。血脑屏障是针对tau蛋白和缠结的主要挑战。一旦进入大脑，脂质泡的外层会溶解，释放出抗体，从而清除tau蛋白的积累。为了治疗目的，这种高效抗体被溶解在液体溶液中，并通过鼻喷方式给予患有阿茨海默病的小鼠模型。
结果显示，单次剂量的鼻喷剂显著减少了老年阿茨海默病小鼠大脑中的tau蛋白积累，并在应用于人类神经组织样本时也发现了相同的结果。鼻喷剂还在这些小鼠的记忆和认知能力方面显示出了显著的改善。
距离大规模使用还有距离
虽然这些结果令人振奋，但重要的是要认识到这一研究尚未在人类身上进行测试。尽管小鼠是研究潜在治疗的重要模型，但它们与人类之间存在着显著差异。约70%处于“临床前阶段”的药物未能进入人类试验，而在人类试验中，90%的药物未能成功推向市场。
即便如此，这种方法为直接将tau抗体输送到大脑提供了一条非侵入性的路径，为受tau蛋白积累影响的各种神经退行性疾病带来了希望。