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近日，新一期《科学》同时刊登了两项有关CAR-T细胞的重要研究。科学家们借助合成生物学策略，极大地拓展了利用免疫细胞治疗疾病的可能性：经过改造的CAR-T细胞不仅能进入大脑消除致命脑瘤，还可用于治疗多发性硬化，甚至改善器官移植和各种自身免疫疾病的治疗效果。
▲基于合成生物学策略设计的两种工程化T细胞（图片来源：参考资料[2]）
CAR-T是近年来涌现出的明星抗癌疗法。这种疗法先从患者体内分离出免疫T细胞，并在体外对它们进行基因改造，装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”（CAR）。随后，经过改造的细胞在实验室中大量扩增，再被输注回患者体内，瞄准癌细胞展开无情的攻击。自2017年美国FDA批准首款CAR-T疗法上市，现有的多款CAR-T疗法已经造福了白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液癌症的患者。
但研究人员们知道，CAR-T疗法还不是万能药。传统的CAR-T细胞靶点过于特异，成为CAR-T细胞发挥作用的一大限制。因为CAR需要靶向肿瘤细胞表面特有的抗原，才能精准识别并消除肿瘤细胞。然而很多时候，非肿瘤组织也可能表达同样的抗原蛋白，这就可能造成对健康组织的误伤。
在第一篇论 文中，加州大学旧金山分校（UCSF）的研究团队为杀伤性T细胞开发出一种可编程的导航定位系统，能让这些免疫细胞直接进入大脑杀死肿瘤，同时避免对其他健康组织产生毒性。
按照研究人员的描述，他们基于基因电路设计的这套导航定位系统能同时识别大脑的“邮政编码”和肿瘤的“街道地址”。
装上导航的T细胞首先会搜寻一种名为brevican（BCAN）的蛋白质，这种蛋白质只出现于大脑中，是大脑高度特有的细胞外基质组成成分，相当于大脑专属的邮政编码。随后，这些免疫细胞会检测脑瘤特有的一种蛋白，例如胶质瘤相关抗原EphA2，在精准锁定肿瘤后才会打开表达CAR的基因，消除不断生长的肿瘤。
相反，当这些CAR-T细胞还在血液中时，由于“邮政编码”不对，此时即便其他正常组织的细胞上恰好也有相同的蛋白“地址”，它们仍保持休眠状态，从而避免外周或全身毒性。
利用这些靶向脑部的CAR-T细胞，研究人员首先测试了治疗胶质母细胞瘤的可能性。胶质母细胞瘤是一种极为棘手的脑瘤，由于血脑屏障的存在，药物很难进入大脑内部发挥作用，很多常规疗法也无法取得理想效果。而此次研究中，小鼠实验显示，改造后的CAR-T细胞可以轻松进入小鼠的大脑清除原发性胶质母细胞瘤。
不仅如此，在肿瘤消退后的数周到数月内，这些CAR-T细胞依然存活，显现出持久的抗肿瘤反应。研究人员将新的肿瘤细胞引入小鼠大脑，观察到CAR-T细胞仍能发现并杀死新的肿瘤，表明具有防止癌症复发的潜力，也意味着同样的策略还能用于清除转移到脑部的肿瘤，例如乳腺癌的脑转移灶。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
除了治疗癌症，这套可编程的大脑靶向系统还有另一种用途：让T细胞改为输送抗炎分子，从而治疗多发性硬化。多发性硬化是一种自身免疫疾病，免疫系统异常攻击脑、脊髓等中枢神经系统的神经细胞的髓鞘，导致炎症和损伤。在多发性硬化小鼠模型中，靶向BCAN的T细胞进入大脑后释放具有免疫抑制作用的细胞因子IL-10，可以改善小鼠的神经炎症。
另一篇论文中，另一支加州大学旧金山分校的科研团队旨在让免疫系统保持平衡，他们将CAR设计应用于调节性T细胞，使其精确调控免疫反应，还能清除炎症分子。
根据研究人员的设想，这种CAR-T细胞可用于阻止免疫排斥。例如胰岛移植是功能性治愈1型糖尿病的希望，帮助患者摆脱每天注射胰岛素的痛苦，但移植的胰岛细胞会遭到免疫系统的破坏，患者不得不服用免疫抑制剂。由于免疫抑制剂是把全身免疫系统一并关闭，带来的风险不言而喻，很可能引发感染和癌症。在这种情况下，如果能局部关闭体内特定区域的免疫应答，就可以大大减少免疫抑制剂带来的严重问题。
为此，研究人员首先给CD4 T细胞装上识别胰岛细胞的“导航”分子，然后使其产生抑制性的分子，例如TGFβ和CD25，以此阻止杀伤性T细胞对胰岛细胞的攻击。这种设想在论文中获得了概念验证，作者模拟1型糖尿病的治疗方法，将人类胰岛细胞移植到小鼠体内，然后输入改造后的CD4 T细胞。结果显示，这些CAR-T细胞在体内成功找到了人类胰岛细胞，并帮助它们避开免疫排斥，存活下来。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[2]）
除了用于1型糖尿病和其他自身免疫疾病外，这项技术同样可以应用于癌症治疗，让CAR-T细胞只攻击肿瘤，不攻击健康组织。
正如《自然》同期评论文章所总结的，这项概念验证研究为免疫抑制T细胞治疗自身免疫疾病、器官排斥和CAR-T细胞毒性提供了前景广阔的新途径。
参考资料：
[1] Milos S. Simic et al., Programming tissue-sensing T cells that deliver therapies to the brain. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adl4237
[2] Nishith R. Reddy et al., Engineering synthetic suppressor T cells that execute locally targeted immunoprotective programs. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adl4793
[3] Synthetic gene circuits drive disease-fighting T cells. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adt9921
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