衰老是一个普遍且不可避免的生命过程，其特征是随着时间的推移，分子、细胞和组织器官水平的生理和功能下降。肠道微生物组在促进自然长寿和影响整体健康状况方面扮演着重要角色。识别与衰老相关的肠道微生物组成的研究热度一直在上升，但肠道微生物组的基因组成是否与人类的健康衰老有关在很大程度上仍不清楚。
微生物组结构变异（SV）是指微生物基因组中高度可变的片段，它们可能编码不同的基因集。这种差异赋予每种菌株不同的功能能力，例如毒力和营养利用，这随后会影响宿主的健康。然而，人类衰老过程中的肠道微生物SV谱和健康衰老的特定SV生物标志物，以及衰老和健康衰老的SV生物标志物之间的相似性和差异性，尚未得到研究。识别肠道微生物组SV中的衰老模式可能对监测和改变整个生命周期的人类健康具有潜在的临床意义。
来自西湖大学的研究人员联合国内多个团队绘制了中国健康人群老龄化过程中的肠道微生物SV图谱，相关研究发表在国际期刊Cell Reports上，文章题为“Mapping the gut microbial structural variations in healthy aging within the Chinese population”。该研究表征了3230名中国参与者的肠道微生物SV，确定了与衰老、健康老龄化和与年龄相关的慢性病相关的关键SV，表明了衰老过程中肠道微生物SV的动态变化，并揭示了微生物基因组成与健康衰老之间可能的机制联系。
01
中国中老年人肠道微生物SV概况及其潜在决定因素
研究人员分析了来自两个独立队列的3230名中国中老年人参与者的肠道宏基因组。其中，发现队列包括来自广州营养与健康研究（GNHS）的1900人，中位年龄为64.4岁，其中615名参与者子集在3年后进行了随访。此外，研究人员纳入了浙江代谢综合征队列（ZMSC）的1330名参与者，中位年龄为64.0岁，作为外部验证队列（图1）。
图1.研究队列和分析工作流程概述。
研究人员利用鸟枪法宏基因组测序分析了发现和验证队列的微生物组成和SV，总共在60种微生物中鉴定了10367个微生物SV（图2A）。每个微生物物种都表现出48-425个SV，并且在这两个队列中可变SV（vSV）和缺失SV（dSV）的模式相似（图2A-2E）。关于饮食、人口统计和生活方式的方差分析结果表明，环境因素在决定微生物遗传组成方面比宿主遗传学的影响更大，肠道微生物群的组成是塑造整体SV模式的主要决定因素（图2F和2G）。
图2.中国中老年人肠道微生物SV概况及潜在决定因素。
02
衰老过程中微生物SV的动态变化
为了跟踪衰老过程中整体SV的轨迹，研究人员分析了宏基因组范围SV谱的变异性是否可以归因于年龄。在GNHS队列中，随着年龄的增长，SV谱的差异性呈明显增加趋势（图3A）。同样，在ZMSC中也观察到不同年龄组的总体SV趋势一致（图3B）。此外，研究人员分析了GNHS队列中615名参与者的数据，这些参与者在两个时间点进行了SV检测。与基线相比，在随访期间观察到微生物SV谱的变异性显着升高（图3C）。以上结果表明，在整个衰老过程中，个体肠道微生物SV模式的整体干扰会逐渐加剧。
为了进一步确定与衰老相关的特定SV生物标志物，研究人员分别对dSV和vSV进行了基于宏基因组范围的SV与年龄的关联分析，发现195个vSV与年龄显著相关，其中，174个vSV与年龄负相关，21个vSV与年龄呈正相关（图3D）。进一步分析结果与之前一致，即与年龄呈负相关的vSV比例较高（图3E）。
然后，研究人员分析了dSV在衰老过程中的轨迹，发现432个候选dSV中有250个与年龄呈正相关（图3H），表明大多数dSV区域的缺失率与年龄呈正相关（图3I）。
图3. 衰老过程中微生物结构变化的动态变化。
03
微生物SV有助于宿主健康衰老
为了确定可能携带宿主健康衰老相关基因的微生物组SV，研究人员分析了基于宏基因组范围SV的健康衰老关联。通过分析与健康老龄化密切相关的SV，确定了8个稳健且一致的SV和健康老龄化之间的关联（图4A、B）。这些SV与健康老龄化之间的横向关联和纵向关联的Pearson相关系数如图4D所示。这些关联的效应大小和方向高度一致，并且关联系数高度相关（图4D），证明这些SV可能参与影响健康老龄化的生物学机制。
研究人员整合了多组学数据进行深入探索，通过使用靶向液相色谱-质谱法（LC-MS）分析血清胆汁酸水平，确定了两种胆汁酸：牛磺熊去氧胆酸和猪去氧胆酸（HDCA）与健康衰老状态相关（图4G）。同时，研究人员使用多变量线性回归模型发现与健康衰老相关的SV：来自假链双歧杆菌的3kbp dSV和血清HDCA之间存在负相关（图4H），并观察到与其他肠道细菌的健康衰老相关SV相关的HDCA水平没有显着差异。此外，分析表明HDCA可能介导假小链双歧杆菌1386-1389 kbp 缺失区与健康老龄化之间的关联（图4I），这指出了一种潜在的机制，其中假小链双歧杆菌1386-1389 kbp缺失区域可能与宿主健康衰老状态有关，HDCA充当关键介质。
图4. 微生物SV与健康衰老状态相关。
04
结语
该研究构建了两张中国队列中3230名中老年人的肠道微生物SV与实际年龄的关系图。结果表明，大多数与生理年龄相关的肠道微生物SV在衰老过程中经历了拷贝数丢失。重要的是，可以区分健康衰老状态的SV随着时间的推移保持稳定，并可能在不健康衰老的病理过程中发挥各种作用。基于宏基因组范围的SV关联、SV的功能注释和多组学数据的整合进一步验证和拓宽了上述发现，为研究肠道微生物SV如何通过血清代谢物影响人类健康提供了有价值的生物学见解。
论文原文：
Shen, L., Zhao, H., Xi, Y., Wang, Z., Deng, K., Gou, W., ... & Zheng, J. S. (2024). Mapping the gut microbial structural variations in healthy aging within the Chinese population.Cell Reports, 43(11).
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