据世界卫生组织统计，全球约10亿人正在遭受精神障碍困扰，每40秒就有一人因自杀而失去生命，低收入和中等收入国家的自杀人数占全球自杀人数的77%。中国精神卫生调查显示，目前我国患抑郁症人数9500万，每年大约有28万人自杀，其中40%患有抑郁症。
近期出版的《治愈黑暗》介绍了抑郁症的研究理论和治疗方法的丰富历史。除了主流的抗抑郁药物治疗和认知行为治疗，本书作者还介绍了一些新兴和重新出现的抑郁症治疗方法。比如，有研究表明，大脑活动模式可以帮助预测抑郁症患者是否更容易对谈话疗法、抗抑郁药或更激进的疗法产生反应。还有一些研究人员正在探索微生物群和免疫系统在引起和缓解抑郁症发作方面的作用。
下文经出版社授权摘编自《治愈黑暗》，讲述益生菌与抑郁症疗法是如何建立联系的。
《治愈黑暗》，作者: [英] 亚历克斯·莱利，译者: 龙东丽，猴面包树工作室｜上海文艺出版社 2024年9月。
“为了生命”
尽管“微生物群系”直到2001年才因诺贝尔奖获得者乔舒亚·莱德伯格（JoshuaLederbeg）而进入了公众的视野，但其历史可以追溯到19世纪，那时的西格蒙德·弗洛伊德和埃米尔·克雷佩林还在为精神病学的未来开路。在巴黎工作期间，微生物学家兼诺贝尔奖获得者埃利·梅契尼科夫提出了一个观点：我们无须害怕肠道中的微生物（这与疾病的细菌理论1中的观点相悖）。这些微生物可能对身体有益，而特定的食物可能促进这些微生物的生成。他写道，“含有产酸菌（如保加利亚乳杆菌）的发酵食品尤其有益身心”。梅契尼科夫注意到，在保加利亚，经常喝发酵乳制品的民众寿命更长，身体也更健康。他想让全世界的人都知道保加利亚人的这一健康秘诀。“我们有希望及时将全体肠道菌群从有害菌群转变为无害菌群，”梅契尼科夫在1912年为《大都会》杂志撰写的题为《为什么不能永生》的文章中提到，“这种转变的积极影响一定非同凡响”。
梅契尼科夫是一名国际认可的科学家，是免疫学领域里一个脾气暴躁但又受人尊敬的长者。他发现了引发身体免疫反应的巨噬细胞2，这些细胞在我们的血液里游动，并吞噬入侵的微生物。梅契尼科夫在俄罗斯的乡下长大，小时候便展现出在科学和医学领域的过人天赋。他只用了两年就完成了四年制的学位，22岁时就开始担任讲师，当时他的许多学生年龄都还要比他大一些。晚年的他愈发不修边幅，头发越长越乱蓬蓬的，胡须也不怎么修剪，曾因邋遢的外表一度被比作“雷雨过后东倒西歪的麦田”。商家利用梅契尼科夫煊赫的名声来销售未经证实的益生菌，来自纽约柏林实验室的整版报纸广告称“梅契尼科夫的伟大发现已能通过药片方式获取”。他们声称“强壮肠道”这种药“可以促进身心健康，并为日常生活中的高效率工作提供真正的科学帮助”。但他们没有提到的是，没有证据表明这些细菌会进入我们的肠道，并改变肠道的菌群。顺利通过我们胃部的强消化酸只是第一步，这些细菌必须在我们的肠道内找到满足它们需求的条件。肠道内的酸碱值正常吗？肠道中是否有满足微生物生存的营养物质？关键在于，已经生活在肠道中的其他菌种是否会在竞争（就像珊瑚鱼为一块珊瑚而大打出手那样）中战胜这些外来细菌？对我们肠道中的细菌来说，栖息地是泾渭分明的，每一个区域都是数百万个细菌争夺地盘的战场。
事实证明，保加利亚乳杆菌无法在我们的消化系统中存活和繁殖。不过细菌的好处之一便是种类繁多，人们可以有多种选择。例如，在我们的肠道里就有大约1000种不同种类的细菌。在20世纪20年代，制造商用嗜酸乳杆菌取代了保加利亚乳杆菌。嗜酸乳杆菌是一种与保加利亚乳杆菌息息相关的细菌，自然栖息在我们的肠道内，并被誉为“有益身心健康的最新、最流行的益生菌”。“成千上万的医生和服用者证明，益生菌的效果令人惊叹，”《纽约时报》的一则广告称，“它不仅消除了精神和身体上的抑郁，而且为身体注入了新的活力。”
这类轰动的广告一直持续到了21世纪。养乐多韩国公司推出了一款名为“梅契尼科夫的生活”的发酵乳饮料，瓶身上自豪地印着梅契尼科夫威严的肖像。记者兼作家卢巴·维汉斯基在她的著作《免疫力：埃利·梅契尼科夫如何改变了现代医学的进程》中写道：“最近达能酸奶的一则俄语广告中，一个留着胡子的演员扮演了容光焕发的梅契尼科夫。而自2007年以来，总部位于布鲁塞尔的国际乳品联合会一直在推广微生物学、生物技术、营养和健康领域与发酵乳方面的研究，并为做出这些研究的机构颁发IDF埃利·梅契尼科夫奖。
《丈夫得了抑郁症》剧照。
在2013年，也就是梅契尼科夫在《大都会》杂志上发表了文章的一个世纪后，加州大学洛杉矶分校的克尔斯滕·蒂利施（KirstenTillisch）和她的同事提供了第一份证明细菌可以对我们的大脑产生影响的证据。鼠李糖乳杆菌是一种产酸菌，常见于发酵食物和饮品。一组健康的女性在连续四周每天食用两小罐发酵酸奶后，她们大脑中与内感受（即对自我的内在感觉）和情绪反应相关的区域的活动减少。“在食用口味相同的非发酵乳制品对照小组中则没有观察到这些变化。”蒂利施和她的同事们在《胃肠病学》（Gastroenterology）期刊上发表了文章，“这个发现似乎与摄入的细菌菌株以及它们对宿主的影响有关。”益生菌能够缓和人体对环境产生的情绪反应，这能用于治疗精神疾病吗？
益生菌一词的意思是“为了生命”，它们是促进健康的微生物，最开始在传统上被定义为“有助于肠道微生物平衡，并有可能改善人类宿主健康的活体微生物”。在蒂利施发表她那篇具有里程碑意义的论文的同一年，泰德·迪南创造了“精神益生菌”一词，这是对之前的益生菌潮流（如埃利·梅契尼科夫时代“强壮肠道”的称呼方式）的重要突破，同时也是朝着提供专门用于心理健康的益生菌的未来迈出的一步。迪南将精神益生菌定义为“一种活生物体，摄入量充足时会为精神疾病患者带来健康益处”。
为了研究针对精神疾病的新疗法，并将其与之前的药理学选择进行对比，迪南向克赖恩寻求帮助。他在小鼠身上进行的强迫游泳实验此时已经发展成熟。强迫游泳实验发明于20世纪70年代末期，步骤包括：先为小鼠注射一种实验性药物，然后将它们放入一盆温水中，记录它们在水中游了多长时间。坚持的时间越长，说明小鼠抵抗压力环境的能力越强。尽管世界上没有患有抑郁症的老鼠（啮齿动物很难像人类一样产生内疚和懊悔之类的情感），但这通常是现代抗抑郁药在用于人体前必须通过的第一个测试。许多SSRI类抗抑郁药物，在能被当成处方药开具前，都要先由小鼠（或大鼠）服用，科学家们必须确认，这些药物的确能够提升小鼠的游泳时长。
首批在大鼠身上进行强迫游泳实验的菌株是婴儿双歧杆菌。婴儿的大肠中90%的微生物都是婴儿双歧杆菌。在成年人体内，虽然这一比例下降到3%~5%，但该菌株仍是人体微生物生态系统中的重要组成部分。当由迪南指导的博士生列夫·德斯博内将婴儿双歧杆菌制成益生菌溶液给大鼠服用后，她发现大鼠的游泳时间没有变化。作为益生菌对心智影响之研究的首批实验对象，婴儿双歧杆菌连同服用它的大鼠一起沉入水底，以失败告终。
然而，克尔斯滕·蒂利施还对酸奶中的一种细菌—鼠李糖乳杆菌进行了研究，这种细菌在强迫游泳实验中大获成功。在给老鼠喂食这种益生菌2周后，它们的游泳时间显著延长，并且表现出抗炎特性。“它（鼠李糖乳杆菌）就像抗抑郁药、抗焦虑药，以及天底下任何一种以少博多的事物。”迪南说道。在实验动物中取得的这些积极发现为迪南和克赖恩提供了开展人体实验的信心，也带来了研究的资金。对于患者，就不必强迫他们游泳了，标准化的健康问卷更能准确评估他们的抑郁和焦虑水平。研究人员会仔细分析受试者的血液样本，寻找其中的炎症标志物，还会研究受试者的脑化学物，寻找血清素和谷氨酸（glutamate，人脑中最常见的神经递质和氯胺酮的分子靶标）的变化。这将是远离啮齿动物模型之后的重要一步，也是将细菌作为潜在抗炎物质以及抗抑郁药的重要一步。
“结果令人难以置信，”迪南说道，“它一点儿用都没有。我是说，我一生中从未见过益生菌与安慰剂作用如此类似的时候。我们对比了免疫学、内分泌学、行为学和很多其他方面，鼠李糖乳杆菌在人体内毫无作用。”正如克赖恩向英国广播公司的记者简洁总结时所说：“这篇论文中的失败数据多得不能再多了。”这篇论文发表于2016年末，他们称其研究为“无法用言语转述”。经过多年的研究和数百万英镑研究资金的投入，这项研究清楚地提醒了我们，在老鼠身上起作用的东西并不一定能在人类身上起作用。科学界同行评议过程的基础与推动力都是积极成果。
《丈夫得了抑郁症》剧照。
《科学》（Science）和《自然》（Nature）等大型期刊希望发表一些激动人心的新发现，而科学家们也希望能在大型期刊中留下足迹。失败的研究被束之高阁，任由它落满灰尘，又或者存在电脑硬盘里，随着时间的流逝而缓慢损毁。“事实是我们多年来有很多失败的研究。”迪南说道。但他认为这一次没有任何发现的研究尤其重要，决不能置之不理。“这是我们在啮齿动物身上得到的结果最好的项目，也是我们在人类身上做过的最差的项目。”
对微生物群系和心理健康之间关联的大型研究少之又少。2019年1月，克赖恩在于阿姆斯特丹举行的一场主题为“头脑、情绪与微生物”的国际会议中打趣地说道，对科学文献的评论比原创研究还要多。在会议的第二天，头发乌黑、留着整齐胡须的温和男子库罗什·贾法里安（KuroshDjafarian）展示了益生菌和抑郁症的第一项随机对照实验。贾法里安是伊朗德黑兰医科大学的临床营养学教授，他和同事发现，瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在为期8周的治疗中显著减轻了患者的抑郁症状。益生菌组有28名患者，对照组有27名患者（对照组的患者服用的粉末与益生菌混合物具有同样的味道和颜色）。这并不是一个大规模的试验，但它仍是当时最有说服力的试验之一。除了评论中提到的益生菌对轻度至中度抑郁症患者产生的明显益处之外，这项研究对许多人来说也是会议的一个亮点，它表明“有益菌”可以用于治疗抑郁症。
斯考特·贝也在听贾法里安的演讲，他是来自美国的医生，参会时身穿一套打着领带的棕色羊毛西装。自打几天前第一次抵达阿姆斯特丹开始，他就在期待贾法里安的演讲，并为此兴奋不已。在位于亚特兰大郊外的私人诊所中，他经常遇到对多轮抗抑郁药物和心理治疗都没有产生良好反应的抑郁症患者。有趣的是，他们当中的大多数都抱怨自己患有肠易激综合征等消化系统疾病。2015年，他听到了一档播客，莱顿大学的助理教授劳拉·斯汀伯格在节目中谈论了她针对益生菌及其降低身体应激反应的研究。她给患者服用了生态屏障，这是一种混合益生菌，可以强化肠道内壁，并帮助人体抑制炎症或感染。斯考特·贝为他的8名难治性抑郁症患者每人订购了一盒生态屏障。他说道：“他们有了起色。”话语中难掩欣喜若狂和大出所料的情绪。“他们全都有所好转。”
《忧郁症》剧照。
在会议上，克赖恩提醒他的听众，微生物群系这一研究领域很容易从科学研究滑向伪科学，就像20世纪梅契尼科夫的时代那样。他一方面认可积极的随机对照试验的前景，另一方面也为接下来的发展泼了一盆冷水。“我们真的到达了想要的高度了吗？”他问道。他指的是将微生物群系发展为一门成熟的临床科学的程度。“不，我们只是在路上前进了一小步。”
改变饮食结构
该领域最具说服力的研究之一发表于“头脑、情绪与微生物”会议结束、参会的科学家们纷纷回到遍布世界各地的研究机构之后。比利时天主教鲁汶大学的米雷娅·瓦勒斯-科洛梅尔、萨拉·维埃拉-席尔瓦及其同事研究了来自比利时的1000多份粪便样本，发现抑郁症患者的粪便有特定的微生物“指纹3”。虽然这一结论并不适用于她们研究中的所有抑郁症患者，但四分之一的抑郁症患者的粪便样本中都呈现出缺乏微生物多样性的特点，仿佛他们的肠道系统经历了一场严重的灾难，消灭了曾在此居住的大部分菌种。尤其是与没有抑郁症的志愿者相比，抑郁症患者粪便样本中的小杆菌属和粪球菌属几乎彻底消失。有趣的是，这一现象在克罗恩病（一种肠道慢性低度炎症）患者身上也能观察得到。
尽管这项研究基于全科医生诊断的抑郁症报告（而不是精神病学家给出的抑郁症诊断），但瓦勒斯-科洛梅尔和她同事们的发现有着巨大样本量作为支撑。她们总共对比了151名患者和933名对照者（即没有抑郁症的人），相对于此前仅包括十几个患者样本的研究来说，这是一个巨大的数字。这是否意味着肠道菌群缺乏多样性会导致抑郁症？抑或是抑郁症导致了肠道菌群多样性的匮乏？“大多数人认为这是一种循环，通常人体的炎症都有诱因，不管是长期的不当饮食还是服用某种药物，抑或是睡眠状况很糟糕，都会引发低度炎症，”维埃拉-席尔瓦说道，“这将为你肠道中的‘坏’细菌的滋生提供温床，而这些坏细菌会引发更多炎症，不断繁殖。”
显而易见，这项研究的目标之一是找到打破这个循环的方法。如何才能将低度炎症及其赖以生存的微生物群系“指纹”转变为更为平衡的状态呢？“我们的个人经验是益生元比益生菌的作用更大。”瓦勒斯-科洛梅尔说道。他还提到蔬菜和水果中的纤维是最基本的益生元，每个人都可以添加到自己饮食中。“但如果你体内的微生物群系非常混乱，那么微生物群系的关键组成成分可能已经不复存在，这时我会将益生元和益生菌结合起来。”将二者组合，不仅可以引入可能已经消失的细菌菌株，同时还可以增加已经存在的有益细菌的数量。
增加我们肠道中微生物居民多样性的有效方法之一是改变饮食结构。维持我们生存的东西也是微生物赖以生存的物质—就像我们在喂养数万亿只的微观同伴。只改变几顿饭不会对现有的稳定菌群产生影响。虽然饮食结构的调整需要长期坚持，但是它带来的益处极大。
2017年，澳大利亚东南部迪肯大学食品与情绪中心的教授菲利斯·杰卡（FeliceJacka）和她的同事们发现，在三个月的时间里，一组抑郁症患者定期与他们的治疗师会面，但饮食方面毫无改变，而另一组患者在定期接受心理治疗的同时摄入了更多的蔬菜、水果、全谷物、豆类、鱼、瘦红肉、橄榄油和坚果，同时减少了“额外食物”（如糖果、精谷物、油炸食品、快餐、加工肉类和含糖饮料）的摄入。结果显示，减少“额外食物”摄入的一组，他们的抑郁症状显著下降。简而言之，地中海式饮食可以起到抗抑郁的作用。尽管这种饮食变化改变了患者肠道内的微生物组成，但尚不清楚饮食变化是否构成了微生物群系变化的根本原因。尽管在调整饮食后，患者的炎症可能会减少，但这项研究并没有评估这一点。截至2019年，多个独立研究小组使用不同的方法，在不同的患者身上成功复制了杰卡的试验。重要的是，他们都得出了一样的结果。无论作用机制是什么，富含水果、蔬菜和少量肉类或鱼类的多样化的饮食都是促进身心健康的良方。
《忧郁症》剧照。
读完这些研究文献后，我在2018年改变了我的日常习惯，那时我正把药从西酞普兰换成舍曲林。在坚持素食多年之后，我开始吃鱼肉，如来自津巴布韦的河慈鲷和在英格兰东部萨福克时常狂风大作的海岸里打捞的鳕鱼。我还会在食用凯撒沙拉时偶尔加一点腌渍凤尾鱼。每一口都是对我环境道德观的小小攻击，而且我从来都没真的喜欢过海鲜，小时候就不怎么吃，长大后吃得就更少了。但是，就像寻求心理治疗或吃抗抑郁药一样，没有什么事能比找到治疗抑郁症的有效方法更能激发我的动力了。我意识到我的改良之后的饮食结构建立在从盖伦到菲利斯·杰卡的数千年抑郁症研究文献基础之上。饮食会影响我们的情绪。
这种均衡的饮食是否降低了我血液中的炎症水平？这样做能保护我的大脑免受犬尿氨酸的一些神经毒性副产品所带来的伤害吗？我的肠道菌群是否已经呈现出不那么抑郁的“指纹”？我永远都不会知道这些问题的答案，但健康的饮食是我可以掌控并可以立刻实行的方法，我不再一口气吃一整包薯片了。众所周知，酒精属于促炎食物，我两年来都滴酒不沾，时至今日也很少喝酒。在意识到omega-3脂肪酸实际上是由海洋藻类（鱼的食物）合成的物质之后，我又吃起了素食，补充对素食主义者更友好的鱼油。我根据科学的指导，吃的是没有鱼的地中海式饮食。
作者/亚历克斯·莱利
摘编/李永博
导语校对/卢茜