导读
礼来与诺和诺德在行业内并称为“GLP-1双雄”，但12月4日礼来公司公布一项临床结果，有望在与诺和诺德的激烈竞争中胜出。
礼来宣布，在72周时，其减重版替尔泊肽（Zepbound）的参与者减掉了50.3磅（22.8公斤），而使用诺和诺德减重版司美格鲁肽（Wegovy）的参与者减掉了33.1磅（15公斤）。礼来的GLP-1（胰高血糖素样肽-1）药物减肥效果高出47%。
事实上，肥胖不仅是一场私人斗争，更是一场公共卫生危机。
近几年出现的GLP-1药物，除了能高效减肥降低血糖，还能够减少中风、心衰等。2023年，《科学》、《自然》杂志都将其罗列为“年度突破”或“重要发现”，接下来我们就解锁GLP-1为何如此神奇。
今天我们通过河北省人民医院副院长郭艺芳教授了解肥胖、糖尿病带来的危害，GLP-1药物在降糖减重方面发挥神奇作用，它还能带来哪些临床价值。
郭艺芳（心血管资深专家、河北省人民医院副院长）| 嘉宾
叶水送 | 访谈
01
肥胖是一种疾病吗？
叶水送：肥胖被视为人类的一大公共健康危机。目前我国超重或者肥胖水平，大约35%的人超重，14%左右的人肥胖。您觉得肥胖本身是一种疾病吗？
郭艺芳：肥胖本身便是一种疾病。实际上，在几十年前世界卫生组织就已经明确把肥胖归类为慢性代谢性疾病。虽说没有什么争议，但是很多人并没有意识到肥胖是一种病，只把肥胖归类为体型不美观。所以需要我们大家从思想上去重视这个问题。
叶水送：以我国为例，是什么原因导致越来越多人肥胖？
郭艺芳：肥胖属于一种生活方式疾病。之所以现在肥胖或者超重的人越来越多，最主要原因是不健康生活方式的流行趋势越来越严重。特别是热量摄入越来越多，吃东西很精、很细，热量占比就很高。
再者就是运动减少。摄入的热量多，消耗的热量少，多余的热量就以脂肪的形式储存在身体内。这便导致了肥胖的发生。
02
肥胖带来的危害
叶水送：您能介绍一下，肥胖它会带来哪些危害？它与糖尿病之间有哪些关联？
郭艺芳：肥胖的危害非常多，它包括两大类：一类是直接的危害，一类是间接危害。
我们平常把肥胖看成是“多种疾病的温床”，也叫“共同土壤”。在一块“有毒的土壤”上长出了很多棵“毒草”，比如说高血压、糖尿病、高血脂、高尿酸、脂肪肝等一系列代谢疾病，以及在这些危险因素基础上，所发生的动脉粥样硬化性气管疾病，特别是冠心病、心梗和脑梗，这是它最常见的、最直接的危害。
另外，肥胖还更容易引发骨关节炎、肿瘤甚至不孕不育等很多不良的后果。肥胖的危害是非常大的。
叶水送：糖尿病对人体有什么危害？
郭艺芳：对身体的危害主要有四大方面。
第一类，急性的代谢紊乱，比如说糖尿病的酮症、高渗性昏迷等等。像这种情况，现在越来越少见了，因为目前医学上有很多控制血糖的手段，如降糖药，一般来说，血糖很难升高到特别严重的程度，所以说，急性代谢紊乱比较少见了。
第二类，微血管并发症，所谓微血管并发症主要指的是糖尿病肾病，甚至包括肾衰，糖尿病眼病，眼底病变、失明。
第三类，也是致死、致残的最主要的原因：大血管并发症。所谓大血管并发症，主要指的是冠心病、心梗、脑梗这些疾病。70%以上的糖尿病患者死于大血管并发症，所以说这应该成为防控糖尿病的重点内容。
第四类，其他的损害，比如糖尿病的神经病变、糖尿病足等损害。
在这四大类危害中，最主要的就是大血管并发症。
03
糖尿病的治疗有哪些挑战
叶水送：目前在治疗糖尿病上，都有哪些挑战和困难？
郭艺芳：挑战和困难有很多。对于2型糖尿病人来说，虽然有一少部分病人通过强化生活方式干预，使它逆转或者缓解，但是绝大多数糖尿病病人需要终身用药治疗。实际上，现在降糖药的品种很多，比如传统的药物有胰岛素、二甲双胍、磺脲、格列奈、噻唑烷二酮等药物。
在过去几十年的研究过程中，我们发现这些药物虽然能够有效地控制血糖，也能够减少急性高血糖事件、减少微血管并发症的发生，但是并不能减少糖尿病大血管并发症的发生。
这形成了一个很“尴尬”的局面。因为高血糖可以引起心脑血管疾病，可以导致这些严重后果甚至死亡，但是降下糖了以后并不能减少并发症的发生。
一直到2015年，一项新药研究出结果了——SGLT-2抑制剂。2016年，又有了今天我们讨论的GLP-1受体激动剂。这两类新药上市以后，给我们带来一个全新的思路，也把糖尿病的治疗带入了一个全新的阶段。
04
既能治病，又能减肥的GLP-1药物
叶水送：GLP-1药物出现之后，给治疗糖尿病带来一些非常大的突破。这两年GLP-1药物非常的火热，就连马斯克也用过，效果似乎非常不错。《科学》杂志也将其评为“年度科学突破之首”。它不仅有效降低血糖，同时还能够减轻体重、改善心血管。您能科普一下什么是GLP-1药物吗？
郭艺芳：这几年，在临床上使用GLP-1的机会越来越多。常见的品种有司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽以及一类相近的新药叫GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽。
越来越多的研究发现，GLP-1不仅有很强的降糖作用，还能够降低心脑血管疾病的风险，同时还具有显著的减重作用。
使用GLP-1药物前后对比
最近一段时间的研究发现，除了治疗糖尿病以外，GLP-1药物对于没有糖尿病的肥胖病人来说，同样能够降低不良心梗事件发生。目前，市面上已经被批准应用的减肥药物有好几种，但是还没有一种减肥药在减轻体重的同时，能够减少心脑血管并发症的发生。
肥胖的危害是什么？肥胖最大的危害是引起糖尿病、高血压、高血脂。更严重的危害是增加心脑血管病的风险。但是在此之前，无论哪一类机制的减重药物都没有被证实，减重以后能够降低心脑血管并发症的风险。
而GLP-1药物上市以后，特别是司美格鲁肽、利拉鲁肽这两类药物，既能够显著地减轻体重，又能够降低肥胖患者发生心脑血管疾病的风险。所以说，这个药是具有划时代意义的一种药。
叶水送：有人认为GLP-1在肥胖和代谢综合征的治疗中很有应用前景，您能否科普一下它是怎样在人体中发生作用的，背后的机理是什么？
郭艺芳：GLP-1的降糖作用机制是很明确的，就是增加胰岛素分泌。
它可以通过葡萄糖依赖性的机制来增加胰岛素分泌。简单来说，患者血糖高的时候，药物促进胰岛素分泌的作用就强，血糖低的时候，对胰岛素分泌的影响就很小。
胰岛素是体内唯一一种降低血糖的激素。GLP-1药物就是通过增加胰岛素释放来发挥降糖作用。
当然，除了这个机制以外，GLP-1药物的第二个机制是能够抑制胰高糖素的分泌。胰高糖素会升高血糖，它能增加降糖的激素、能够减少升高血糖的激素的分泌，达到降糖的目的。
第三个机制是抑制食欲、延缓胃的排空。简单来说就是让人不想吃饭，特别是对饭量大、特别能吃的人来说。GLP-1药物能够降低吃饭的欲望，减少饮食的摄入，这也是它发挥降糖作用的一个重要机制。
在降糖方面GLP-1药物机制很明确。但是，在保护心脑血管方面的机制，目前专家们还在研究探讨，这方面还没有完全的阐明。
05
GLP-1药物的副作用
叶水送：GLP-1药物之所以如此神奇，就在于它不仅能减肥、还能够改善心血管疾病。这类药物有没有一些副作用？
郭艺芳：副作用肯定有的。有句老话叫“是药三分毒”，只要是能够治疗疾病的药物，那就有存在不良反应或副作用的可能。GLP-1药物的整体安全性很好，但是副作用也是存在的。最常见的就是胃肠道不适。像刚才我提到的，这类药物会延缓胃的排空、抑制食欲，所以用药以后很多人不太想吃饭。这既是它发挥降糖作用的一种机制，同时也是它的副作用。
2023年9月，美国FDA更新了司美格鲁肽的综述，指出这种药物可能会增加肠梗阻的风险。
但是我认为，这是瑕不掩瑜的，不会影响到GLP-1药物的良好临床表现。
叶水送：一个延申问题，GLP-1药物目前的价格相对来说是比较贵的，另外在名人效应作用下引起一些青年群体的滥用，是不是也会带来一些不必要的影响？
郭艺芳：的确，现在过度使用的情况比较普遍，并且还有很多不规范的地方。比如说在我们国家，司美格鲁肽批准使用的地方就是降糖，目前还没有批准用于减重。并且，司美格鲁肽的降糖剂量和减重剂量是不一样的。但是很多没有糖尿病的人，只是因为胖、因为减重而打针。
严格来讲，这是“超适应症、超说明书用药”（超出食品药品监督管理局批准的适应症、超出批准的使用人群），是不合规的，但这种情况确实普遍存在。
用药的时候，大家对于便利药一些使用中的注意事项关注度又不够。比如刚才我提到的胃轻瘫、胃麻痹、肠梗阻、胰腺炎等问题。很多病人是不知道存在这些副作用的，也不知道出现了相关症状要及时就诊、治疗，这里是存在潜在的隐患的。
这类药物虽然是好药，但是一定要在医生指导下，按照说明书来使用，这样才能用最小的不良反应代价获取最大的临床的益处。
06
GLP-1药物未来能否得诺奖
叶水送：目前，短效GLP-1受体激动剂和长效的GLP-1受体激动剂均有上市，GLP-1药物改善了全球数十亿患者的肥胖或者心血管疾病。您觉得GLP-1药物未来有没有可能会赢得诺奖？
郭艺芳：这种可能性是存在的，因为这类药物是具有划时代意义的药物。
之所以说具有划时代意义，主要表现在两个方面。第一，它终结了降糖不能减少大血管并发症的历史。
以前，临床上用胰岛素、二甲双胍、磺脲、格列奈、噻唑烷二酮等药物，虽然能够降低血糖水平，但并没有减少心脑血管失氧的发生。但是自从SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂上市以后，在治疗方面可以做到降低血糖的同时减少心脑血管疾病发生的风险，这是第一个具有划时代意义的地方。
第二个是减重。减重的药有很多种，但是在减重的同时能够减少心血管并发症的药物，到目前为止只有GLP-1这一类药物，甚至说只有司美格鲁肽这一种药物是在大型临床研究中被证实的。这类药物能够在减重同时，减少心梗、脑梗等严重事件的发生，因此这些划时代的药物未来有可能获得诺奖。
2021年，在医药界有一个奖叫Gairdner奖，这个奖被一些学者认为是“医学界的诺奖”，而司美格鲁肽和GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽都获得了该奖。这本身体现了医学界对GLP-1药物的重视程度。
从这个角度看，我认为在GLP-1上市前的漫长的探讨研究过程中，做出重要贡献的专家学者可能会被推荐授予诺贝尔奖。这是我们很值得期待的一个问题。
本文为科普中国·星空计划扶持作品
团队/作者：深究科学
审核：唐芹 中华医学会科学普及部主任 研究员
出品：中国科协科普部
监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司
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