在血脂异常领域，除了总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高的问题之外，还有一个困扰很多人，同时又难以解决的问题，困扰着很多高脂血症患者，这个问题就是脂蛋白a升高的问题。
脂蛋白a[Lp(a)] 的升高与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和钙化性主动脉瓣狭窄（CAVS）的风险增加密切相关。这一关联已在多项研究中得到证实（例如基因组1-3和队列4研究）。
脂蛋白a水平主要由遗传决定，其浓度在生命早期达到峰值后基本保持稳定，通过控制饮食、运动等生活调理干预通常对脂蛋白a的调节作用非常有限。
遗传流行病学研究表明，脂蛋白a水平可能需要大幅降低，一般要达到至少降低85至250 nmol/L才能显著降低心血管风险。然而，目前尚无获批药物专门用于降低脂蛋白a水平。
脂蛋白a引起动脉粥样硬化的机制被归因于其促动脉粥样硬化、促炎和可能的促血栓形成作用。然而，脂蛋白a是否是可改变的危险因素、降低脂蛋白a水平的益处，以及降低到何种程度才能减少心血管事件的风险，这些问题仍然未知。目前针对脂蛋白a升高的治疗选择十分有限。
脂蛋白a的结构与治疗方法
脂蛋白a由一个低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和一个通过共价键结合的载脂蛋白a分子组成。通过阻止载脂蛋白a转录的核酸疗法正在开发中，例如：
- 反义寡核苷酸（ASO）疗法：可降低脂蛋白（a）水平约80%。
- 基于RNA的小干扰疗法（siRNA）：脂蛋白（a）水平降低超过90%。
穆伐拉普林（Muvalaplin）是首个通过靶向脂蛋白a颗粒组装的药物。它通过破坏载脂蛋白a与载脂蛋白B之间的初始非共价相互作用，从而抑制二硫键的形成，阻止脂蛋白a的形成。在一项I期试验中，穆伐拉普林在健康参与者中表现良好的耐受性，并在14天内将脂蛋白a水平降低了高达65%。
研究设计
这是一项II期、随机、双盲、安慰剂对照试验，在包括澳大利亚、中国、美国等8个国家的43个中心进行。目的是评估穆伐拉普林在高脂蛋白a水平和高心血管风险成人中的疗效和耐受性。
参与者标准：
- 年龄≥40岁，心血管事件高风险，基线脂蛋白a水平≥175 nmol/L。
- 高心血管风险定义：冠状动脉疾病、缺血性卒中、外周动脉疾病史，2型糖尿病，或家族性高胆固醇血症。
- 排除标准：未控制的糖尿病、高血压，严重肾功能不全（eGFR<30 mL/min/1.73 m²），BMI<18.5或>40，或近期心血管事件等。
参与者按1:2:2:2的比例随机分配至以下组别：
- 安慰剂
- 穆伐拉普林10 mg/d
- 穆伐拉普林60 mg/d
- 穆伐拉普林240 mg/d
研究期间，参与者接受12周的治疗，并在第0、1、2、4、8和12周进行随访，评估脂蛋白a水平、不良事件和其他生化指标。
研究结果
治疗12周后，穆伐拉普林在所有剂量组均显著降低了脂蛋白a水平，而安慰剂组未观察到明显变化。
本研究使用了传统的基于载脂蛋白（a）的测定法和完整脂蛋白（a）测定法来评估脂蛋白（a）水平。传统测定法测量的是完整脂蛋白（a）颗粒中与载脂蛋白 B 结合的载脂蛋白（a），但也可能包括与穆伐拉普林或游离载脂蛋白（a）结合的载脂蛋白（a），因此可能低估了穆伐拉普林对脂蛋白（a）水平的降低效果。
相比之下，新型完整脂蛋白（a）测定法仅检测作为含载脂蛋白 B 颗粒一部分的载脂蛋白（a），从而更准确地反映脂蛋白（a）颗粒的浓度。研究结果显示，与传统测定法相比，穆伐拉普林在完整脂蛋白（a）测定法中的剂量依赖性降低效果更显著。此外，穆伐拉普林还显著降低了脂蛋白（a）颗粒上携带的氧化磷脂水平，这些氧化磷脂被认为通过促进炎症在动脉粥样硬化和钙化性主动脉瓣狭窄中发挥重要作用。
具体结果如下——
- 完整脂蛋白a测定法：
- 10 mg/d组：脂蛋白a降低47.6%。
- 60 mg/d组：脂蛋白a降低81.7%。
- 240 mg/d组：脂蛋白a降低85.8%。
- 载脂蛋白a测定法：
- 10 mg/d组：脂蛋白a降低40.4%。
- 60 mg/d组：脂蛋白a降低70.0%。
- 240 mg/d组：脂蛋白a降低68.9%。
剂量依赖性效果：240 mg/d剂量组的96.7%参与者（完整脂蛋白a测定）和77.4%参与者（载脂蛋白a测定）达到了脂蛋白a水平低于125 nmol/L的目标。
在其他代谢指标方面，此次的2期临床研究还发现——
- 氧化磷脂：
- 240 mg/d组的氧化磷脂水平降低了73.0%。
- LDL-C和载脂蛋白B：
- LDL-C水平降低最高达21.3%。
- 载脂蛋白B水平降低最高达16.1%。
安全性和耐受性
所有治疗组报告的治疗中出现的不良事件（TEAEs）的参与者比例相似。每组中报告严重不良事件（SAEs）的参与者比例不超过 6%，且这些事件分布在不同的器官系统类别中，均为单一事件。导致研究药物停药的不良事件发生率在治疗组中从 0% 到 9% 不等，同样涉及不同的器官系统类别的单一事件。
在所有治疗组中，至少 5% 的参与者报告的常见不良事件包括腹泻、恶心、流感样症状、背痛、肌痛、子宫平滑肌瘤和贫血。各组的肝脏安全性相似，未观察到受试者出现肝酶和胆红素同时升高的情况。
此外，在使用穆伐拉普林治疗的 12 周期间，纤溶酶原水平未观察到显著变化。安慰剂组中有 1 名患者接受了外周动脉经皮血运重建术。
这项 2 期研究表明，穆伐拉普林（一种抑制脂蛋白（a）形成的口服药物）具有良好的耐受性，并显著降低了脂蛋白（a）水平。在研究的最高剂量 240 mg/d 下，穆伐拉普林通过完整脂蛋白（a）测定法显示脂蛋白（a）水平降低了 85.8%（安慰剂调整后），通过传统的基于载脂蛋白（a）的测定法显示脂蛋白（a）水平降低了 68.9%。此外，240 mg/d 剂量组中，96.7% 的患者（使用完整脂蛋白（a）测定法）和 77.4% 的患者（使用载脂蛋白（a）测定法）达到了脂蛋白（a）浓度低于 125 nmol/L 的目标。
研究还观察到 LDL-C 和载脂蛋白 B 的剂量依赖性降低，分别降低的幅度最高达到 21.3% 和 16.1%。穆伐拉普林在所有剂量组中均表现出良好的耐受性，未发现剂量依赖性的不良事件，也未观察到令人担忧的生化异常。
期待这样专门降低脂蛋白a的口服创新药，能够在3期临床中获得良好的结果，并尽快获批上市，为广大脂蛋白a升高的心血管疾病高风险患者，带来更全面降脂的新型用药选择。
参考文献：
Nicholls SJ,Ni W,Rhodes GM, et al. Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a):A Randomized Clinical Trial.JAMA.Published online November 18, 2024.