作者|符蓉1，秦雨燕2
单位|1.南方医科大学南方医院血液科；2.桂林市人民医院检验科
前言
淋巴浆细胞淋巴瘤( lymphoplasmacytic lymphoma, LPL)是一类少见的惰性成熟B淋巴细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤所占比中例<2%[1,2],是一种由小B淋巴细胞,浆细胞样淋巴细胞及浆细胞组成的肿瘤,通常累及骨髓,有时累及脾脏和淋巴结,不符合任何伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准，其临床表现多样，最常见的症状为因贫血而导致的乏力[3]。
LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白水平升高时诊断为WM。90%-95%的LPL为WM，仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单克隆性免疫球蛋白[1]。LPL /WM 缺乏与其他伴有浆细胞分化的成熟小B细胞淋巴瘤鉴别的特异性形态学、免疫表型、基因及临床特征，使得此类鉴别诊断较为困难。
案例经过
（1）简要病史
患者男，68岁，主因咳嗽2月余。患者2月余前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰以黏白色痰为主，伴活动后气促，有胸闷，自觉呼吸困难逐渐加重，外院全身PET-CT结果显示全身实质脏器未见高代谢恶性肿瘤征象，行抗感染治疗效果不佳，为进一步治疗转入我院。
（2）入院查体
体温36.4℃，脉搏89次/分，呼吸14次/分，血压122/66mmHg，神志清楚，胸部胸廓未见异常，胸骨无压痛，呼吸运动未见异常，肋间隙未见异常，语颤未见异常。叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音减弱，双下肺可闻及湿性罗音，无胸膜摩擦音。双下肢无水肿。
（3）实验室检查
血常规：白细胞计数WBC 6.23×109/L ,淋巴细胞总数LYM 1.03×109/L (↓)，红细胞计数RBC 2.29×1012/L (↓)，血红蛋白测定HGB 69g/L (↓),血小板计数PLT 455×109/L(↑)。
凝血象：血浆凝血酶原时间PT 12.3sec. (↑),血浆纤维蛋白原Fbg 6.54g/L (↑)，血浆D-二聚体D-Dimer 1.15μg/mL FEU (↑)。
血清生化结果提示：肝功能、肾功能、感染指标异常。
超声检查结果显示：双侧颈部、双侧腋窝多发淋巴结肿大。双侧腹股沟、第一肝门区、腹主动脉及下腔静脉周围见多个淋巴结回声。
肝、胆、胰、脾彩超检查提示肝大。
血清免疫固定电泳图谱中，可见异常单克隆峰，类型为IgM+Kappa型。
骨髓涂片，瑞姬氏染色×1000（见图1-12）：
图1-4 可见一群异常的淋巴细胞
图5-8 可见一群浆细胞样淋巴细胞
图9-12 可见一群异常的浆细胞
骨髓报告如下图：
骨髓形态报告结果：
1.取材,涂片,染色良好。
2.骨髓增生活跃，粒:红=10.64:1。
3.粒系:占58.5%，增生活跃。各阶段比值及形态大致正常。
4.红系:占5.5%，增生减低,以中晚幼红细胞增生为主,形态未见异常。
5.巨核系:环片一周见到巨核细胞39个,其中见到产板巨核细胞4个,血小板散在易见。
6.淋巴细胞占29.5%，其中不典型淋巴细胞占27%，其一部分胞体类圆形或不规则，胞浆量少，核呈类圆形，核染色质粗糙均匀分布。偶见核仁遗迹。另一部分胞体类圆形或不规则，胞装量丰富，灰整色，有泡沫感。边缘不规则；核类圆形，核染色质粗糙，核仁不清。
7.浆细胞占4%，比例增高，其中幼稚浆细胞占3%，胞体呈多形性，胞浆量丰富，呈泡沫感，核染色质呈车轮状，核仁不清。
流式白细胞抗原组合结果如下图：
流式结论:
1.异常单克隆性B淋巴细胞约占全部有核细胞的8.14%,FSC较小，SSC较小,K-67阳性率为1.35%,免疫表型特点为:表达CD19，sKappa,CD20,CD22,cKappa,cD38dim,cD81,slgD, slgM dim,CD79b,CD200,cBc2;表达中等量的CD23;不表达sLambda,CD5,CD10,cLambda, CD103,FMC-7,CD43 。
2.异常单克隆性浆细胞样淋巴细胞约占全部有核细胞的0.26%，FSC较大，SSC较大,K-67阳性率为7.02%,免疫表型特点为:表达CD19 , CD138 , CD20, CD22 , sKappa, cKappa bright,cD38 bright, cD23,cD81, slgD , slgM bright,CD79b,CD200 bright, cBc-2;不表达sLambda, CD5,CD10,cLambda, FMC-7,CD43, CD103 。
第一次病理报告结果如下图：
第一次病理结果提示考虑粘膜相关结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）累及骨髓可能性大。
骨髓二代测序：检测出MYD88- L265P基因突变。
第二次病理报告结果如下图：
第二次病理结果显示结合分子改变符合淋巴浆细胞淋巴瘤累及骨髓。
案例分析
该患者2月余前无明显诱因出现咳嗽、咳痰、胸闷，在当地医院入院后行PET-CT提示全身实质脏器未见高代谢恶性肿瘤征象；全身骨髓代谢弥漫性增高,考虑为反应性改变；双肾功能不全;双肺间质性肺水肿、肺部炎症等，入院后查相关感染指标明显增高，行胸水引流，胸水培养提示MRSCN耐甲氧西林血浆凝固酶阴性葡萄球菌，考虑肺部感染明确，予以抗感染治疗。
患者转入我院后血常规提示贫血，查体未触及淋巴结肿大，但行超声检查提示双侧颈部、腋窝、腹股沟、第一肝门区、腹主动脉及下腔静脉周围多发淋巴结肿大。引起淋巴结肿大的疾病主要有（1）感染性疾病，如细菌感染、病毒感染、结核感染等；（2）淋巴瘤；（3）恶性肿瘤。目前临床结合病史、临床表现以及影像学检查高度怀疑淋巴瘤。入院后患者接受了骨髓细胞学、免疫学、分子生物学、病理等相关检查。
在骨髓形态上，该患者可见一群异常的淋巴细胞为主，其中部分细胞伴有浆细胞样分化，同时发现了一群被淋巴细胞掩盖差点遗漏的浆细胞，由于其比例较低且灶性分布，这时就需要我们形态人的火眼金睛将其揪出，报告提示建议结合相关检查考虑LPL。
然而由于骨髓形态是无法鉴定克隆性,在这种情况下LPL的诊断很难被明确,这个时候必须借助流式细胞学、免疫固定电泳在蛋白水平上证明了LPL的单克隆性。因此我们完善了血清免疫固定电泳，在图谱中可见异常单克隆峰，类型为IgM+Kappa型。
同时流式结果显示：（1）异常单克隆性B淋巴细胞约占全部有核细胞的8.14%，FSC较小，SSC较小，K-67阳性率为1.35%，免疫表型特点为:表达CD19，sKappa，CD20，CD22，cKappa，cD38dim，cD81，slgD，slgM dim，CD79b，CD200，cBc2；表达中等量的CD23;
（2）异常单克隆性浆细胞样淋巴细胞约占全部有核细胞的0.26%，FSC较大，SSC较大,K-67阳性率为7.02%,免疫表型特点为:表达CD19 , CD138 , CD20, CD22 , sKappa, cKappa bright,cD38 bright, cD23,cD81, slgD , slgM bright,CD79b,CD200 bright, cBc-2。似乎我们的诊断已经呼之欲出考虑为LPL/WM。
然而在首次骨髓病理结果中却提示考虑为粘膜相关结外边缘区淋巴瘤（MALT）。这时我们的临床诊断似乎变得不大明确了，那到底是淋巴瘤中的哪一种类型呢。
于是我们进行了多学科会诊，具体专家意见为：LPL/WM主要由肿瘤性小淋巴细胞、浆样淋巴细胞和浆细胞构成，这和其他伴有明显浆细胞样分化的小B细胞类肿瘤（如边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、SLL/CLL等）非常相似而不易区分，这时需要结合免疫固定电泳发现单克隆Ig M 蛋白以及MYD88基因检测,虽然这些都没有诊断特异性,但可以提示倾向LPL。有研究表明90%以上WM患者存在MYD88L265P突变。
会诊结束后该患者的二代测序结果显示伴有MYD88-L265P突变。同时我们进行了二次骨髓病理检查，其结果也同样提示结合分子改变符合淋巴浆细胞淋巴瘤累及骨髓。综合以上的所有检测结果最终拨开云雾，患者诊断明确诊断为LPL/WM。
案例总结
LPL/WM是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，通常被认为起源于向浆细胞分化的滤泡后B淋巴细胞,主要形态特点是一种由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞及浆细胞组成的肿瘤,通常累及骨髓,也可侵犯淋巴结和脾脏。由于缺乏特异的形态免疫及分子标志，LPL的诊断需要排除其他淋巴增殖性疾病。随着流式细胞学及免疫固定电泳的大规模应用,LPL在骨髓的检出明显增多。
有研究发现90%的LPL/WM患者染色体3p22.2的38182641位点 有MYD88蛋白编码区第265位氨基酸（MYD88 L265P）错义突变[4]，MYD88L265P突变阳性患者预后较阴性患者好。此突变有助于WM与其他惰性淋巴瘤及IgM型多发性骨髓瘤的鉴别诊断。
LPL/WM的临床表现:
WM发病率约为0.57/100000,男性高于女性[5],作为一种惰性疾病,约25%的患者在诊断时无症状,极易发生漏诊和误诊[6]。
LPL/WM其临床表现从无症状到肿瘤浸润相关症状，表现呈多样性，包括全血细胞减少（如贫血、白细胞减少）、B症状（如发热、盗汗、体重减轻），约15%~30%患者伴有肝脾肿大、淋巴结肿大等;由于单克隆免疫球蛋白IgM浓度过高，可出现高黏滞症状、继发性淀粉样变、周围神经病、冷球蛋白血症和冷凝集素病等[7]。
累及骨髓并分泌单克隆IgM型免疫球蛋白的LPL应诊断为WM。贫血是WM最常见临床表现和最主要的治疗指征。只有患者有上述临床表现时,才能诊断WM,否则应诊断冒烟型WM。
LPL/WM的诊断标准[1]:
1．血清中检测到单克隆性IgM（不论数量）。
2．骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。
3．免疫表型：CD19（+），CD20（+），sIgM（+），CD5（-），CD10（-），CD22（+），CD23（-），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），通常CD38和（或）CD138（+），而CD103（-）。但是，10%~20%的患者也可表达CD5、CD10或CD23。
4．除外其他已知类型的淋巴瘤。
5．90%以上WM发生MYD88 L265P突变，但MYD88 L265P突变不是WM特异性突变，也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。
LPL的诊断是一种排除性诊断，需与以下肿瘤鉴别:
小B细胞淋巴瘤伴浆细胞分化：包括边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL / SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)。
MZL中瘤细胞可见绒毛状突起，LPL中血清IgM升高更明显，以及通过MYD88基因检测，虽然这些都没有诊断特异性,但可以用于鉴别诊断。典型CLL / SLL多有外周血中淋巴细胞比例及绝对值增高，肿瘤细胞免疫组织化学一般 表达CD5+、CD23+。
如果流式细胞学能检测到单克隆B及单克隆浆细胞时,更加可以明确诊断。滤泡性淋巴瘤细胞核有明显裂痕，多见散在的中心母细胞,免疫组织化学一般表达CD10、BCL-6,遗传学异常为t(14:18)。MCL形态学易与LPL相混淆，但90%病例免疫表型呈CD5(+)和cyclinD1 (+),以此鉴别。
多发性骨髓瘤(MM):多发性骨髓瘤多有溶骨性病变,免疫固定电泳中单克隆Ig成分以IgG和IgM为主。肿瘤细胞主要是一群浆细胞，免疫表型为CD38+、CD138+、CD20 -、PAX5-。
综上所述，LPL /WM 属于排他性诊断。对于LPL/ WM 的诊断需结合形态学、免疫表型及基因检测等综合诊断,在蛋白水平及基因水平证明肿瘤的单克隆性,尤其是在罕见浆细胞的病例中,从而为临床治疗及预后判断提供参考。
参考文献
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[2] Abeykoon J P, Yanamandra U, Kapoor P. New developments in the management of waldenström macroglobulinemia[J]. Cancer Management and Research, 2017, 9.
[3] Gertz M A. Waldenström macroglobulinemia: 2023 update on diagnosis, risk stratification, and management[J]. American Journal of Hematology, John Wiley and Sons Inc, 2023, 98(2): 348–358.
[4] Kumar S K, Callander N S, Adekola K M M, et al. Waldenström Macroglobulinemia/ Lymphoplasmacytic Lymphoma, Version 2.2024[J]. JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network, Harborside Press, 2024, 22(1).
[5] Kyle R A, Larson D R, McPhail E D, et al. Fifty-Year Incidence of Waldenström Macroglobulinemia in Olmsted County, Minnesota, From 1961 Through 2010: A Population-Based Study With Complete Case Capture and Hematopathologic Review[J]. Mayo Clinic Proceedings, 2018, 93(6).
[6] 项 瑾, 曹国君,陈锟,等.华氏巨球蛋白血症合并新型冠状病毒肺炎1例[J].国际检验医学杂志, 2023, 44(14): 1790–1792.
[7] Zanwar S, Le-Rademacher J, Durot E, et al. Simplified Risk Stratification Model for Patients With Waldenström Macroglobulinemia[J]. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2024, 42(21): 2527–2536.
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编辑：李玲 审校：陈雪礼