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胰岛素抵抗这个词，想必大家已经不陌生了。胰岛素抵抗是糖尿病的先兆，这意味着细胞已经不能响应胰岛素发挥相关功能，无法正常下调血糖，在不断的恶性循环中导致糖尿病。
传统观点认为，肥胖导致的胰岛素抵抗主要来自于胰岛素信号系统的损伤，但近期发表在《细胞·代谢》杂志上的一篇论文却指出，这事儿怪不了胰岛素不努力，而是我们的大脑反应太“过激”。
罗格斯大学Christoph Buettner团队的研究结果发现，高脂饮食会过度激活交感神经系统（SNS），导致去甲肾上腺素（NE）等儿茶酚胺（CA）类神经递质大量释放，触发了脂肪组织分解，并导致后续的代谢障碍。
当研究者减少了小鼠的SNS儿茶酚胺释放，小鼠即使吃着高脂的食物、猛猛长胖，却也不会出现胰岛素抵抗和脂肪肝等代谢障碍问题。
论文题图
肥胖是2型糖尿病的主要风险因素之一。相较正常体重个体，超重个体患糖尿病风险超过3倍，肥胖个体风险更是10倍以上。
而糖尿病的发生更是非常隐匿的，在肥胖出现之前，就能够以胰岛素抵抗的形式悄悄潜伏，带来葡萄糖不耐、脂肪组织功能障碍、肝脂肪变性等问题。
传统观点认为，这首先是靶组织中胰岛素信号传导出了问题，但这与实际情况却产生了一定的分歧。有研究结果发现，胰岛素信号受损并不能够完全解释胰岛素抵抗，在肥胖早期，细胞胰岛素信号通路还完好的阶段，胰岛素已经不能在肝脏和脂肪等靶组织中起效了。
Christoph Buettner一直都非常关注大脑调节代谢和其中胰岛素的作用，他想到了另外一条有关的通路，交感神经系统。
交感神经系统通过去甲肾上腺素等儿茶酚胺类神经递质参与调控代谢，它还控制胰高血糖素释放与胰岛素打擂台。不过交感神经系统具体拿的什么剧本我们并不清楚。
既往研究交感神经作用普遍依赖于切除模型，本次研究中则使用了一种新的模式小鼠（ TH△per），这种小鼠可以用他莫昔芬诱导条件敲除酪氨酸羟化酶，使外周组织的交感儿茶酚胺水平显著降低90%以上，但中枢水平维持不变，如此避免了旧模型的潜在问题。
研究者给小鼠实行了短期增肥计划，鼠粮换成了富含脂肪的高脂饮食（HFD）。有趣的事情发生了，TH△per小鼠和对照的正常小鼠同样大吃大喝、同样长胖不少、空腹胰岛素水平相当，但 TH△per小鼠空腹血糖、葡萄糖耐受等指标并未像对照组小鼠一样恶化。
TH△per小鼠并未因短期高脂饮食导致胰岛素抵抗
研究者分析发现，高脂饮食简直就是交感神经系统的“鸡血”，短期高脂饮食就能够迅速提升交感神经活动，导致去甲肾上腺素的大量释放，促进脂肪组织分解，血浆甘油三酯水平升高。
持续高脂饮食喂养12周， TH△per小鼠仍旧就维持了胖但健康的状态，而对照组小鼠已经脂肪肝、胰岛素抵抗、炎症、甚至肝纤维化几毒俱全了。
HFD对照小鼠出现了明显的肝脂肪变性和炎症
由此来看，交感神经在代谢中的作用还真够重要的，以交感神经作为靶点或许能够有一些效果非常出色的药物出现。不过既往的肾上腺素能阻滞剂大多并没有表现出什么对肥胖患有有益的效果，研究者猜想作用靶点可能还得再仔细研究研究。
另外，高脂饮食到底是怎么让交感神经这么“过激”的，目前我们也没搞清楚。研究者准备从神经递质在其他疾病中的作用下手，寻找新的契机。
参考资料：
[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00376-0
[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03513-z
本文作者 | 代丝雨