编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期肿瘤医学论坛邀请了来自北京大学第三医院的景红梅教授为大家带来第65届ASH会议发布的《奥妥珠单抗联合泊马度胺及BTKi治疗TP53突变的套细胞淋巴瘤(MCL)的有效性:一项前瞻性、开放性、单臂研究（摘要号：P3049）[1] 》的解读与点评，供参考。
❖特邀嘉宾❖
景红梅
北京大学第三医院
主任医师、教授、博士生导师
北京大学第三医院血液科主任、CAR-T细胞治疗联合研发中心主任
中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员
中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委
中华医学会血液分会诊断学组委员
中国医师协会血液分会委员
北京整合医学学会血液肿瘤专业委员会 主任委员
北京围手术期医学研究会血液专业委员会 副主任委员
《肿瘤医学论坛》：由您团队开展的“奥妥珠单抗联合泊马度胺及BTKi治疗TP53突变的套细胞淋巴瘤（MCL）的有效性:一项前瞻性、开放性、单臂研究”结果在2023年 ASH 大会上公布。作为研究者，能否请您简要介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？
景红梅教授：
套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）是一种具有独特的组织形态学、免疫表型及细胞遗传学特征的 B细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的6%-8%，80%患者诊断时处于进展期，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。主要临床表现为淋巴结、肝脾肿大，结外侵犯常见，受累常见部位包括骨髓、胃肠道和韦氏环，t（11；14）（q13；q32）异常导致Cyclin D1核内高表达是MCL的特点[2]。MCL的一线治疗在很大程度上取决于患者的特定因素，如年龄、总体体能状态和基础合并症。对于适合移植的年轻患者，治疗通常包括诱导化疗、自体干细胞移植巩固治疗，以及利妥昔单抗维持治疗约3年。对于不适合接受强化化疗的患者，可给予毒性较小的化疗方案，如苯达莫司汀/利妥昔单抗（BR）或R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松），联合或不联合利妥昔单抗维持治疗。但是，大部分患者在一线治疗后会出现疾病进展，最终发展为复发/难治性（R/R） MCL。虽然在过去的十年中，BTK抑制剂（BTKi）的出现改变了R/R MCL患者的治疗，然而仍有相当比例的患者最终进展且BTKi治疗后的复发结局不佳。部分研究显示，BTKi对于携带TP53基因突变的MCL患者疗效较差[3-5]，提示这些患者具有较高的BTKi耐药风险，往往无法从BTKi单药治疗中获益。前期我们中心对于复发难治MCL的回顾性研究分析显示，BTKi耐药风险基因比例较高，约占30%-35%，并提示联合治疗对于改善复发难治MCL患者预后具有重要意义。目前临床应用泽布替尼联合奥妥珠单抗、BCL-2抑制剂、地塞米松及泊马度胺等多药联合方案作为复发难治套细胞淋巴瘤的治疗方案，显示具有较好的完全缓解率，同时具有可耐受的安全性。为了更好的探索联合治疗方案对于携带特殊基因变异的高危的复发/难治MCL人群的疗效和安全性，我们牵头发起了这项研究。
研究设计：
《肿瘤医学论坛》：对于该研究目前的结果您有何看法和见解？该研究结果的发布对临床诊疗会带来哪些影响？
景红梅教授：
这项研究一共纳入14例MCL，其中包括12例复发或难治性MCL患者，2例初治MCL患者。患者中位年龄是59（44 ~ 74）岁，男女比例为6:1，既往治疗的线数0-3线。85.7%（12/14）的患者携带TP53突变，28.6%（4/14）的患者携带CCND1突变，21.4%（3/14）的患者携带SMARCA4/SAMHD1突变。64.3%的患者Ki-67≥30%，50%的患者MIPI-c预后评分为高危。患者接受4个周期的奥妥珠单抗联合泊马度胺和BTKi（伊布替尼或者泽布替尼）治疗，如治疗有效，将继续接受三药联合的维持治疗直至疾病进展。本次公布的14例中国MCL患者数据显示，患者在接受奥妥珠单抗联合泊马度胺和BTKi三药联合治疗4个周期治疗后完全缓解率为64.3%，总缓解率为85.7%。9例患者在治疗4个周期后进行了MRD检测，MRD阴性率为100%。结果表明，该研究方案对TP53突变的MCL显示出有潜力的疗效。
回顾既往的研究，尽管部分药物组合方案的应用使套细胞淋巴瘤的治疗取得进展，但总体的疗效不佳，并且这些患者在疾病生物学和预后方面存在明显的异质性，其中某些高危亚组的疾病控制和总生存期较差。比如在SHINE试验中269例已知TP53状态的患者中，有50例（32%）TP53突变的患者，在苯达莫司汀-利妥昔单抗的基础上加用伊布替尼并没有改善患者的不良预后（无进展生存期的HR为0.95,95% CI为0.50 - 1.80）[6]。近年来一些新药的组合方案对于MCL展示出较好的疗效，例如正在进行中的OAsIs 1/2期试验评估了48例MCL患者经维奈克拉、奥妥珠单抗和伊布替尼联合治疗的疗效，2年无进展生存（PFS）率为69.5% （95% CI 52.9% ~ 91.4%），总生存（OS）率为68.6% （95% CI 49.5% ~ 95.1%），三药联合方案在MCL患者中达到了较高的缓解率[7]。此外，2023年ASH大会上报道了一项多中心II期试验，评估包括泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉治疗初治的TP53突变套细胞淋巴瘤患者。结果显示，1年PFS和OS分别为84% （95% CI: 71%, 100%）和96% （95% CI: 89%, 100）[8]。
在一项纳入50例复发难治性套细胞淋巴瘤患者的II期研究中，伊布替尼与来那度胺-利妥昔单抗联用，在已知TP53状态的49例患者中，11例（22%）TP53突变患者的缓解率与总体队列相似（总缓解率为73 ~ 76%，完全缓解率为56 ~ 64%）[9]。同时，CSCO指南目前建议对于复发/难治MCL使用BTKi、来那度胺±利妥昔单抗作为I级推荐。作为第三代IMIDs药物，泊马度胺的基础研究表明，来那度胺和泊马度胺通过破坏白细胞介素2 （IL-2）信号传导和FOXP3的表达来抑制Treg的增殖和功能，进而发挥免疫调节作用[10，11]。泊马度胺和来那度胺可有效诱导淋巴瘤细胞周期阻滞，且泊马度胺的抑制作用较来那度胺更明显[12]。综合以上研究，对于TP53突变的MCL患者，奥妥珠单抗联合泊马度胺及BTKi治疗作为新型治疗模式显示出了更具潜力的疗效，未来可进一步进行更大样本量的研究进行验证。
《肿瘤医学论坛》：根据该研究结果 ，您认为奥妥珠单抗联合泊马度胺及BTKi方案在安全性方面如何？
景红梅教授：
本研究中最常见的3 ~ 4级不良事件包括中性粒细胞减少（14例患者中的5例[35.7%]）、血小板减少（14例患者中的3例[21.4%]）、感染（2例[14.3%]）和重症Covid-19感染（2例[14.3%]）。值得注意的是，本研究中3 ~ 4级中性粒细胞减少症发生率（35.7%）、感染的发生率（14.3%） 均低于伊布替尼与来那度胺-利妥昔单抗联用在MCL治疗研究中的发生率（3 ~ 4级中性粒细胞减少症和感染的发生率分别为38% 和22%），同时在来那度胺联合研究中发生的14%的皮肤毒性在本研究中未发生[9]。基于以上数据，考虑奥妥珠单抗联合泊马度胺及BTKi方案可能为MCL患者带来安全有效的治疗。
参考文献：
[1]Ping Yang , Shuozi Liu , Weilong Zhang, et al. The Effcacy of Obinutuzumab Combined with Pomalidomide and Covalent Btki for the Treatment of TP53 Mutated Mantle Cell Lymphoma (MCL): A Prospective, Open-Label, Single-Arm Study. 2023 ASH 3049.
[2]Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms.Blood 2016; 127: 2375–90
[3]Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;369: 507–16.
[4]Wang M, Goy A, Martin P, et al. Efficacy and safety of single-agent ibrutinib in patients with mantle cell lymphoma who progressed after bortezomib therapy. Blood 2014; 124: 4471.
[5]Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2016; 387: 770–78.
[6]Wang ML, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib plus bendamustine and rituximab in untreated mantle-cell lymphoma.N Engl J Med 2022; 386: 2482–94.
[7]Le Gouill S, Morschhauser F, Chiron D, et al. Ibrutinib, obinutuzumab, and venetoclax in relapsed and untreated patients with mantle cell lymphoma: a phase 1/2 trial. Blood 2021;137: 877–87
[8]Anita Kumar, MD, Jacob Soumerai, MD, Jeremy S, et al. A Multicenter Phase 2 Trial of Zanubrutinib, Obinutuzumab, and Venetoclax (BOVen) in Patients with Treatment-Naïve, TP53-Mutant Mantle Cell Lymphoma. 2023 ASH 738
[9]Jerkeman M, Eskelund CW, Hutchings M, et al. Ibrutinib, lenalidomide, and rituximab in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (PHILEMON): a multicentre, open-label, single-arm,phase 2 trial. Lancet Haematol 2018; 5: e109–16.
[10]Lopez-Girona A, Mendy D, Ito T, et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide. Leukemia. 12;26(11):2326–2335. [PubMed: 22552008]
[11]Galustian C, Meyer B, Labarthe MC, et al. The anti-cancer agents lenalidomide and pomalidomide inhibit the proliferation and function of T regulatory cells. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2009;58(7):1033–1045. [PubMed: 19009291]
[12]Dominique Verhelle, Laura G Corral, Kevin Wong, et al. Lenalidomide and CC-4047 inhibit the proliferation of malignant B cells while expanding normal CD34+ progenitor cells. Cancer Res. 2007 Jan 15;67(2):746-55.
指导专家：景红梅教授 编辑：小小熊
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