编者按：
每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。
本期特邀河南省人民医院邵换璋教授接受专访，就“CMS治疗碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）感染的有效性和安全性的真实世界研究”展开详细讨论。
❖特邀嘉宾❖
邵换璋
河南省人民医院重症医学科主任
主任医师，医学博士，硕士生导师
河南省医学会重症医学分会副主任委员
河南省重症医学质量控制中心秘书
中国女医师协会重症女医师分会常务委员
中华医学会重症医学专科资质培训教师
河南省医院协会重症医学分会副主任委员
河南省医师协会重症医学分会常务委员
中华医学会肠外肠内营养分会重症营养治疗协作组委员
《肿瘤医学论坛》：由您团队开展的“CMS治疗CRO感染的有效性和安全性的真实世界研究”结果在APICS 2023大会和CSCCM 2024上都先后有公布，作为主要研究者，能否请您简要介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？
邵换璋教授：
进入21世纪，细菌耐药率逐年上升，特别是多重耐药（MDR）革兰阴性菌感染已成为严重威胁公共健康的难题。碳青霉烯类抗生素的广泛应用导致碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）的出现和传播，包括碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、鲍曼不动杆菌（CRAB）和铜绿假单胞菌（CRPA），其感染的出现和流行常常使临床医生面临无药可用的困境。目前，能够针对上述耐药病原体进行抗菌治疗的药物非常少。但根据CHINET 2023年中国细菌耐药监测结果，中国三级医院临床分离的CRO仍对多黏菌素类药物的耐药率较低。例如，CRPA对多黏菌素类药物的耐药率仍保持在较低的水平，具体如多黏菌素B耐药率仅为0.5%，黏菌素耐药率为4.9%。相比之下，其他检测的抗菌药耐药率均超过10%[1]。因此，多黏菌素类药物成为治疗CRO感染的重要临床选择。
多黏菌素类抗生素是一种多肽类抗菌药物，通过破坏革兰阴性菌外膜的完整性而发挥抗菌作用，表现出对CRPA、CRAB和CRE等MDR-CRO的显著体外杀菌活性。这类药物早在20世纪50年代末被发现，最初主要用于治疗耐药铜绿假单胞菌感染[2~3]。然而，随着更有效且安全性更高的新药不断涌现，多黏菌素类药物逐渐在临床中被边缘化。但当下正面临日益严峻的耐药形势，可供选择的治疗药物变得极为有限，具有独特抗菌机制的多黏菌素类药物再度受到关注，并重新应用于临床。
多黏菌素类药物包括多黏菌素B硫酸盐、硫酸黏菌素和多黏菌素E甲磺酸钠（CMS），其中CMS是一种无活性前体药物，进入人体后转化为活性成分黏菌素，主要经肾排出，需根据肾功能进行剂量调整[4]。随着CMS重新引入临床，其他国家已经报导了其疗效和副作用的相关研究。然而，由于CMS在我国的引入时间较晚，尚缺乏相关的临床分析。因此，我们的研究旨在探讨CMS在治疗耐碳青霉烯革兰阴性杆菌感染中的临床疗效和安全性，为CMS在中国人群中的应用提供循证支持。
本研究是一项多中心、非干预、观察性临床试验，招募了河南省18家三级医院的危重病患者，均为患有CRO感染的重症患者。研究中，患者接受了负荷剂量和维持剂量的CMS治疗，具体为初始剂量300mg CBA（多黏菌素E甲磺酸钠活性单位），并以每12小时150mg CBA的维持剂量进行治疗。输注时间为0.5-1小时[5]。主要结局指标包括临床有效率和30天死亡率；次要结局指标为微生物清除率和不良事件。
《肿瘤医学论坛》：对于该研究目前的结果您有何看法和见解？对于重症感染临床实践会有怎样的影响？
邵换璋教授：
该研究围绕多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）的临床有效性和安全性，先后投递并中稿了2023年第八届亚太重症医学研讨会（APICS）会议壁报（APICS1160）[6]和中华医学会第18次重症医学大会（CSCCM2024）会议书面交流[7]。截止至2024年1月28日已纳入122例患者，其中77例感染了鲍曼不动杆菌。在此次数据分析中，研究结果显示临床有效率为66.39%，微生物反应率为65.57%，30天全因死亡率为19.67%。虽然出现了2.46%的肾损伤和肝损伤不良事件，但未观察到神经毒性。这些数据为CMS在CRO感染患者中的应用提供了宝贵的支持。在评估这些数据时，我们重点关注以下几方面：
1. 临床有效性：66.39%的临床反应率和65.57%的微生物反应率表明，CMS在治疗CRO感染方面表现出显著的疗效，尤其是针对鲍曼不动杆菌感染的患者。结合全球范围内CMS治疗耐药菌感染的文献数据，本研究结果在一定程度上验证了CMS对抗多药耐药菌株的潜力[8]。
2. 安全性：研究中出现的不良事件包括1例肾损伤和2例肝损伤事件。进一步分析患者的联合用药方案后发现，在CMS与替加环素联合使用时，不仅需要关注肾功能损害问题，对肝功能损害的监测也需高度重视。尽管未见神经毒性，但CMS的肾毒性风险在既往研究中已有报道，提示临床上使用需谨慎监测。
3. 死亡率：30天全因死亡率为19.67%，虽然较高，但考虑到患者的重症感染背景，这一数据仍在可接受范围内。这提示我们在使用CMS治疗时需仔细评估风险与获益比，以确保治疗的整体安全性和有效性。
当前的数据分析显示，CMS对中国CRO患者似乎是安全有效的。然而，这仅是阶段性的数据表现。本研究预计样本量为246例患者，截止至2024年8月30日已完成电子数据采集（EDC）录入297例，就主要终点临床有效率有278例可供分析，目前正处于数据清洗和分析阶段。未来将继续深入探讨CMS对CRO的安全性和有效性，期待能产生更多有价值的数据，为临床CMS用药提供依据，使得CMS的治疗策略更加完善，为患者提供更加安全、有效的治疗选择。
《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，请您谈谈多黏菌素E甲磺酸钠在重症CRO感染领域的治疗现状和值得期待或关注的研究方向？
邵换璋教授：
根据数据显示，CMS在治疗CRO感染方面展现出显著的临床疗效，特别是在重症患者的救治中具有巨大潜力。CMS能够有效对抗多药耐药菌株，如鲍曼不动杆菌，其临床反应率和微生物反应率均较为理想。然而，CMS的使用过程中需要高度关注其肾毒性，特别是在长期治疗（超过14天）的情况下。尽管多数肾损伤病例较轻且具可逆性，但密切监测患者的肾功能仍是至关重要的[9]。
尽管黏菌素已有近80年的开发历史，但关于其稳定性、安全性和有效性的数据仍然有限。造成这一现状的原因主要是：在上个世纪90年代，黏菌素的使用非常有限，以及CMS作为前体药物存在的较大异质性。
未来CMS的研究应聚焦于以下三个关键方向：
1. 联合治疗：有研究表明，CMS与其他抗生素（联合用药主要包括碳青霉烯类、利福平、氨基糖苷类和舒巴坦）联合使用，可以增强抗菌活性，并显著降低急性肾损伤（AKI）发生率[10]。目前，许多联合治疗方案停留在体外研究阶段，临床用药方案则较为繁多和复杂。针对不同耐药菌的最佳联合用药方案尚无一致推荐，并且这些方案在具体患者中的效果存在显著异质性。此外，关于联合治疗方案如何降低肾毒性发生的具体机制仍不明确，因此需要进一步探索以确定最佳治疗组合。
2. 剂量方案优化：随着对PK/PD关系理解的深入，优化CMS的剂量方案显得尤为重要。不同患者群体（如肾功能受损者、CRRT、ECMO等）可能需要不同的剂量策略。明确具体的剂量方案，可以更好地指导CMS精准用药。
3. 精准监测：未来研究需要确认黏菌素血浆水平与治疗效果及安全性之间的关系。药物监测（TDM）融入常规临床实践中将成为关键。然而，由于CMS作为非活性前体药物的特性，会导致它对于样本的采集和保存有较高要求。若在取样后不能立即进行离心冷冻保存，CMS会持续转化为Colistin，导致监测结果偏高且不准确。此外，CMS的转化率在个体间同样存在差异，而这些又使得CMS的TDM进一步复杂化并充满挑战。
总而言之，CMS在治疗重症CRO感染中具有良好的临床疗效和安全性，应用前景非常广阔。相信在进一步深入研究的支持下，CMS将在抗感染治疗中继续发挥关键作用，为重症CRO感染患者带来新的希望和更好的治疗结果。
参考文献：
[1]www.chinets.com CHINET中国细菌耐药监测结果（2023年1-12月）
[2]Nang S.C., Azad M.A.K., Velkov T., Zhou Q.T., Li J. Rescuing the Last-Line Polymyxins: Achievements and Challenges. Pharmacol. Rev. 2021;73:679–728.
[3]Karaiskos I., Souli M., Galani I., Giamarellou H. Colistin: Still a lifesaver for the 21st century? Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2017;13:59–71.
[4]Nation R.L., Forrest A. Clinical Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Toxicodynamics of Polymyxins: Implications for Therapeutic Use. Adv. Exp. Med. Biol. 2019;1145:219–249.
[5]中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(4):292-310.
[6]Cong-yi zhao, et al. 2023 Asia Pacific Intensive Care Symposium Poster ID: APICS 1160；
[7]冯胜男，等人. 中华医学会第18次重症医学大会（CSCCM2024）书面交流ID：4251；
[8]Rychlíčková J, Kubíčková V, Suk P, Urbánek K. Challenges of Colistin Use in ICU and Therapeutic Drug Monitoring: A Literature Review. Antibiotics (Basel). 2023 Feb 22;12(3):437.
[9]Aggarwal R, Dewan A. Comparison of nephrotoxicity of Colistin with Polymyxin B administered in currently recommended doses: a prospective study. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2018 Mar 23;17(1):15.
[10]Chien HT, Lin YC, Sheu CC, Hsieh KP, Chang JS. Is colistin-associated acute kidney injury clinically important in adults? A systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar;55(3):105889.
指导专家：邵换璋教授 编辑：momo
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