在精准医疗时代，随着靶向特定突变或生物标志物的癌症疗法取得进展，一些新型试验设计应运而生，例如篮子试验、雨伞试验和平台试验[1]。近年来，这些新型试验的数量迅速增加，预计还将继续增长。本文就来介绍下这几种试验是如何设计的，并列举一些研究案例加深大家的理解。
篮子试验（Basket trials）
篮子试验纳入的研究人群不是同一种癌症类型，可能都存在一种特定的生物标志物，这种生物标志物可能存在于多种类型的癌症，试验评估的干预措施正是靶向这种特定生物标志物（图 1）。
图1. 篮子试验[2]
从本质上讲，篮子试验做了这样一个假设，即存在特定生物标志物或分子靶点，可预测相应的靶向治疗药物的疗效，而与癌症类型无关[3]。
举个例子
VE-BASKET研究[4]就是篮子试验的一个经典案例，当时非常引人注目，因为是首个获得美国FDA批准的篮子试验。这是一项II期试验，招募了122名BRAF V600突变的受试者，包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胆管癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、朗格汉斯组织细胞增多症。患者连续口服维莫非尼（960 mg，每天两次），主要终点是总缓解率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
雨伞试验（Umbrella trials）
雨伞试验只纳入一种癌症的受试者，但会对多种生物标志物进行筛选和评估；这类试验通常会评估多种药物和干预措施的疗效（图2）。雨伞试验特别适用于存在多种不同突变的癌症，如非小细胞肺癌、乳腺癌。
图2. 雨伞试验[2]
举个例子
plasmaMATCH研究是雨伞试验的一个案例，该研究评估了晚期或转移性乳腺癌的五种不同疗法[5]。这项开放标签的II 期雨伞试验使用循环肿瘤DNA（即液体活检）来评估晚期乳腺癌患者的基因组特征。根据是否存在特定的生物标志物，患者被分为五个不同组别（A-E），并被分配到不同的治疗方案中。
例如，A组为雌激素受体基因1突变（ESR1）患者，接受氟维司群治疗；B组为人类表皮生长因子受体2（HER2）突变患者，接受了奈瑞替尼治疗。由于涉及到多个组，雨伞试验可能比较复杂，但其优势在于可以同时研究同一疾病状态下的多种干预措施。
平台试验（Platform trials）
与上面两种试验设计不同，平台试验会在一个方案中评估多个研究假设，不同平台试验的设计可能会有很大差异[6]。平台试验通常为适应性设计，在试验进行过程中可能新加入或关闭一些治疗组（图3）。
图3. 平台试验[2]
举个例子
平台试验的一个例子是TAPUR研究[8]，于2016年启动，是美国临床肿瘤学会（ASCO）开展的首个精准肿瘤学试验。这项大型、多中心、非随机化的平台试验评估多个FDA批准的靶向疗法在尚未获得适应症的肿瘤中的疗效和安全性。TAPUR研究包括多种肿瘤类型，包括晚期或转移性实体瘤（如结直肠癌）、多发性骨髓瘤和B细胞非霍奇金淋巴瘤。近几年，TAPUR研究中一些组的结果陆续公布[8,9]。
不同试验设计的优缺点
篮子试验
篮子试验主要为单臂试验，通常用于产生研究假设或探索发现，还需要在更大规模的临床试验中确认药物疗效。篮子试验的优势在于，可利用事先了解到的突变信息，在一次试验中确定靶向疗法在不同癌症类型中的潜在疗效；篮子试验还可以纳入罕见癌症类型。
篮子试验的缺点包括：如果突变很罕见，受试者的入组速度会很慢；不同篮子中的样本量较小，可能会出现I类错误；不同肿瘤类型可能会对靶向疗法产生不同的反应。
雨伞试验
雨伞试验的优点在于可以提高受试者入组率，因为其包括了一系列生物标志物，而不只局限于一种生物标志物；雨伞试验还增加了受试者从靶向治疗中获益的可能性。雨伞试验的缺点是需要多个研究组、需要纳入更多受试者、且需要积极的随访。
平台试验
平台试验可以更快地对药物进行评估，由于这类研究的适应性设计，还可以根据当前的结果对药物剂量和样本大小进行调整。然而，由于需要进行积极和动态的随访，因此在实际进行时可能会遇到很大的困难；此外，采用适应性设计的临床试验，通常需要更加复杂的统计分析方法。
参考文献
1. CA Cancer J Clin. 2020;70(2):125-37.
2. J Adv Pract Oncol. 2023; 14(Suppl 1): 9–13.
3. Cancer. 2020;126(22):4838-46.
4. N Engl J Med. 2015;373(8):726-36.
5. CA Cancer J Clin. 2020;70(2):125-137.
6. Genome Med. 2022;14(1):101.
7. JCO Precis Oncol. 2018:2018:10.1200/PO.18.00122.
8. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2200306.
9. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2200191.