T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是侵袭性极高的血液系统恶性肿瘤，患者的整体预后尚不理想。近年来，鉴于嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在B系肿瘤中取得的突破性进展，越来越多的研究旨在开发新的CAR-T疗法治疗T-ALL，以CD7为靶点的供者来源CAR-T细胞治疗ALL显示出很高的完全缓解率很高，但移植物抗宿主病（GVHD）、感染等问题成为亟待解决的难题。
自体CD7 CAR-T疗法具有降低GVHD风险等优势，但迄今为止，国际范围内开展的自体CD7 CAR-T疗法仍稀缺。近日，一项聚焦自体CD7 CAR-T治疗儿童R/R T-ALL的研究“Autologous CD7 CAR T cells generated without T-cell pre-selection in pediatric patients with relapsed/refractory T-ALL: a phase I trial”发表于Molecular Therapy（IF:12.4），初步探索和揭示无T细胞分选的自体CD7 CAR-T细胞的制备、以及其治疗r/r T-ALL的疗效与安全性。该研究由高博医疗集团北京高博医院潘静主任、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明研究员、罗悦晨副研究员共同担任通讯作者。
研究解读
Q1
您的团队及合作伙伴已经开展了多项供者CD7 CAR-T治疗r/r T-ALL的研究，并取得了很高的缓解率。在此基础上，为什么要开展这样一项探索r/r T-ALL患者在不进行T细胞分选的前提下，制备自体CD7 CAR-T细胞的研究？
潘静主任：我们与合作团队从2019年开始探索T系肿瘤的CAR-T治疗后，逐渐从临床研究与实践中认识到，从很多T系肿瘤的患者体内无法取得足够量的正常T细胞，制备自体CAR-T的成功率相对较低。
同时，我们也开展了多项供者CD7 CAR-T治疗T系肿瘤的临床研究，证实了CD7 CAR-T在r/r T-ALL和r/r T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）中具有很高的缓解率。然而，我们也观察到随之而来的排异风险，以及感染的风险都有所增加。
基于此，我们开始逐渐优化CAR-T的治疗策略——为不同的T系肿瘤患者选择更适合他们的CAR-T。对于很多既往未接受过很多线治疗的T-ALL患者而言，他们体内仍能够采集到足够量的正常、健康的淋巴细胞，我们开始着手去为他们尝试制备自体 CD7 CAR-T。
此外，关于T系CAR-T产品的制备，由于患者自身的肿瘤细胞也是T细胞来源的，因此全球研究者都在聚焦一个关键问题：如何保证产品无污染后安全回输。而通过不同的设定指标，把肿瘤细胞和正常T细胞分选开来，是降低CAR-T产品污染的可能手段之一。
然而，我们与合作团队从早期探索至今，观察到分选之后的T细胞活性和质量均比不分选的T细胞差。同时，分选采用的例如CD4和CD8双阴指标等，很多患者无法达到，因此不能进入相应的临床试验去获益，也限制了CAR-T在临床的进一步应用。
值得强调的是，我们在不分选的前提下，发现将肿瘤细胞的比例控制在一定的可控范围，其实CAR-T产品被污染的可能性非常低，这是一个很有意思的“数学问题”。
因此，我们设计并开展了这项I期临床研究，在r/r T-ALL中初步探索不分选T细胞的前提下制备自体CD7 CAR-T的关键策略，以及其在r/r T-ALL中的疗效与安全性。在细胞培养过程中，我们开展了严密的检测，一旦发现阳性，便会开始新一轮的培养，确保回输的自体CD7 CAR-T是安全无污染的。事实上在整个试验过程中，我们并未观察到一例被污染的CD7 CAR-T产品，这也证实了我们初期的猜想：即使不分选，对于一些外周血有肿瘤负荷的患者而言，也有机会去做自体CD7 CAR-T的治疗，临床疗效与我们之前开展的供者CD7 CAR-T相当，且输注后的排异和感染风险降低。所以，即使我们已经在T系肿瘤中开展了多项供者CD7 CAR-T的探索，但是仍需要为每一个患者寻找更适合他们的治疗，这就是我们开展这项临床试验的最大的亮点。
Q2
与供者CD7 CAR-T疗法相比，国际范围内自体CD7 CAR-T的研究在数量上似乎更为有限，在r/r T-ALL患者中制备自体CD7 CAR-T存在哪些困难？是否影响了您在本次I期临床试验阶段对于纳入人群的选择？
潘静主任：这项研究的开展，一个困难点在于如何去寻找合适的患者人群。很多T-ALL和T-ALL/LBL患者接受过高危方案治疗后复发，体内的淋巴细胞量较低，制备自体CAR-T细胞存在困难。
另一方面，关于肿瘤细胞可能对CAR-T产品存在污染这一问题，基于我们以往的研究经验，我们发现外周血存在肿瘤细胞的患者，制备自体CD7 CAR-T时污染率并非我们想象中那么高。在这种情况下，我们如果将外周血的肿瘤负荷控制在一个合理的范围，病毒转染时会优先转至正常的T细胞上，从而产生正常的CAR-T细胞，能够去杀伤周围的肿瘤细胞。
在这项临床试验中，为患者制备的自体CD7 CAR-T仅有几例在早期制备不足，后期都达到了CAR-T产品的制备标准。证实在制备环节减少“分选”这一环节，在增加T细胞的活性、提升最终的产品数量、扩大获益人群等方面都是非常大的质的飞跃。
Q3
本次研究初步证实了在儿童r/r T-ALL中不进行T细胞分选的自体CD7 CAR-T疗法的可行性，您如何评价初步研究展现出来的疗效与安全性？
潘静主任：整体而言，这项初步研究展示出来的临床疗效与安全性正是我们整个团队所期待的。
在过去，我们的多项供者CD7 CAR-T治疗T系肿瘤的研究成果已亮相世界，取得了国际同行的高度关注与认可。随着研究的逐渐深入，我们开始规划为不同的患者探索更适合他们的CAR-T治疗。这项研究的初步成果让我们有信心能够进一步厘清什么样的患者更适合什么样的CAR-T治疗，希望我们能够通过进一步的探索，让患者在面临治疗选择时，去指导临床平衡更优的疗效与安全性获益。
Q4
基于当前的初步探索结果，您认为r/r T-ALL患者中不进行T细胞分选的自体CD7 CAR-T疗法存在哪些当下亟待解决的问题？对于既往开展了非常多线的治疗、或者高肿瘤负荷的r/r T-ALL患者，研究可喜的结果是否有借鉴意义？
潘静主任：事实上，“不分选”这个概念，不仅仅是我们与合作团队在关注的问题，世界范围内已有很多研究者都在聚焦，我相信后期会有更多的团队、更多的中心参与到相关的探索中。
而正如前面所言，当前的临床难点在于，既往接受过多线化疗的患者淋巴细胞水平较低，即使不分选，他们的自体CAR-T制备依旧更困难，也相应地导致疗效可能不理想。因此，我现在也经常呼吁，对于高危的T-ALL和T-ALL/LBL患者，建议在发病3个月时去冻存自己的外周血淋巴细胞，因为此时的身体状况、血细胞等都仍是相对良好的状态。但仍需要指出的是，冻存的细胞是为自己保留自体CAR-T治疗可能，并非要求每一位患者都必须去做自体CAR-T治疗。
Q5
文章的最后，您提到了Ⅱ期临床试验已在积极开展中，可否透露一下相关进度？接下来您和合作团队在该领域将着力探索和解决哪些问题？
潘静主任：Ⅱ期临床试验我们主要想探索三个问题：第一，我们开展了3个队列，去对比自体CD7 CAR-T、供者CD7 CAR-T和移植后的CD7 CAR-T之间在疗效和安全性方面究竟有怎样的区别。与我们以往的成果多聚焦回顾性研究不同，这次我们将总结很多前瞻性的数据，我相信更能说明和验证很多临床关键问题。
第二，2022年，FDA便启动了Project Optimus，旨在改革肿瘤药物开发中剂量优化和剂量选择模式。我们也将在自体CD7 CAR-T的入组人群中去探索最小的有效剂量，去降低患者个体能接受的最小有效剂量，并确保患者的更优的临床疗效与安全性。
第三，伴纵膈包块的T系肿瘤患者目前仍未得到很好的治疗效果，我们希望在接下来的研究中可以针对这类患者探索出更优的方案，提高他们的疗效。
目前，我们的Ⅱ期临床试验已经开始入组，也获得了一些临床数据，希望在今后的成果汇报中，我们能够给患者们带来更多、更好、更适宜的治疗选择。
研究摘要
无T细胞分选制备自体CD7 CAR-T细胞治疗儿童R/R T-ALL：一项I期临床试验
Autologous CD7 CAR T cells generated without T-cell pre-selection in pediatric patients with relapsed/refractory T-ALL: a phase I trial
概要：
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在难治性或复发性急性T淋巴细胞白血病（r/r T-ALL）患者中显示出初步活性。然而，临床仍面临细胞制备困难、感染风险等诸多障碍。本次I期临床研究（NCT04840875）评估了在r/r T-ALL中未分选健康T细胞的情况下制备的自体CD7 CAR-T细胞。
研究纳入30名患者（29名儿童和1名成人），患者既往接受了中位数为2线的系统治疗，且没有可检测到的外周白血病。除了3起制造失败案例外，共计27例（90%）患者在确认制备产品无白血病污染后接受了输注，其中16例（59%）达到计划目标剂量。
观察到输注30天内的常见不良事件包括：3-4级细胞减少症（100%）、1-2级（70%）和3-4（7%；包括一次剂量限制性毒性）细胞因子释放综合征、1级神经毒性（7%）、2级感染（4%）和2级移植物抗宿主病（4%）。2例患者在输注第30天后出现2级感染。
输注第30天，96%的患者见效，且85%的患者达到完全缓解（CR）或完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）。74%的患者接受了造血干细胞移植。接受移植和未接受移植患者的12个月无进展生存（PFS）率分别为22%（95%CI 4-100）和57%（41-81）。研究表明，无T细胞分选的自体CD7 CAR-T细胞治疗r/r T-ALL患者是可行的。
专家介绍
潘静
北京高博医院
北京高博医院血液肿瘤免疫治疗科主任
副主任医师，医学硕士，免疫学博士
学术任职：
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会 专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 青年委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会 青年委员
专业经历和特长
从事儿童血液科临床工作多年，特别是在儿童CAR-T 细胞免疫治疗方面积累丰富的临床及科研经验经验。致力于 CAR-T 的分层治疗，优化 CAR-T 治疗过程中的并发症处理，建立 CAR-T 治疗后的疗效监控体系。尤其是其带领团队在序贯CART提高B-ALL远期预后，T-ALL/LBL的自体、异体CD5、CD7 CART治疗探索方面目前积累了全球较大的单中心病例数。相关的 CD7 CAR-T临床研究、 CD19 CAR-T 临床研究、CD22 CAR-T 临床研究、CD19-22 序贯 CAR-T 研究等，发表在国际血液病权威杂志期刊lancet oncology， JCO、blood、JHO和Leukemia。并多次在国内外学术会议（美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会 ASH、欧洲血液年会 EHA、日本血液年会 JSH）汇报团队免疫治疗的最新进展。
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原文链接 | https://mp.weixin.qq.com/s/Veb7si9ex9j5441fv1pzcA
内容来源 | 公众号：高博医学论坛
排版 | 赵微
审核 | 方玥立、贾冬雪