百年沉浮，从注射活细菌，到“免疫治疗”
这些疾病中，只有一种能被称为“万病之王”，它叫癌症。
当然，并非所有癌症都不可治愈，这得益于医学的发展，今天，我们来聊一聊癌症治疗革命中的第一个革命历程—化学治疗，也即化疗。
朝人体注射活细菌
1891年，一位名叫威廉·科利（William Coley）的美国医师遭遇了一个棘手的病例：患者左拉（Zola），其面部长有一个巨大的恶性肿瘤。
在多次外科手术尝试均告失败后，左拉的生命被宣告仅剩数周。面对这样的绝境，一个问题萦绕在科利医生的心头：如何才能挽救这条即将逝去的生命？
科利在深入研究医学文献时，偶然发现了一条线索：在欧洲，有类似癌症患者在意外感染丹毒（一种由化脓性链球菌引起的皮肤感染）后，经历了反复发烧，肿瘤竟奇迹般地消失了。
这一发现让科利产生了大胆的假设：莫非是这种细菌具有杀灭肿瘤细胞的能力？又或者，是它激发了患者的免疫系统，从而间接地清除了肿瘤细胞？
基于这种推测，科利决定采取行动。
他给包括左拉在内的三名晚期肿瘤患者注射了活的链球菌培养液。遗憾的是，两名患者因感染而去世，但左拉却意外地生存了下来，肿瘤显著缩小，并在之后的七年里保持健康状态。
虽然仅有一例存活，但科利大受鼓舞，他迅速调整了治疗方案，使用热灭活的菌液，并将其命名为“科利毒素”，对更多晚期肿瘤患者进行了注射。
结果令人振奋，部分患者的肿瘤确实有所消退，这一成果在当时引起了医学界的巨大轰动。
但当时，“科利毒素”的作用机制仍是一个谜，且伴随着不小的风险。尽管有个别成功案例，但这种疗法还是遭到了主流医学界的质疑和排斥，被视为“非正统的科学探索”，随后陷入了长时间的沉寂。
那么，科利的实验是否真的以失败告终呢？从某种角度看，的确如此。但换个视角，他的实验也为抗癌治疗开辟了一条全新的思路：或许，激活人体自身的免疫系统，就能成为对抗肿瘤的有力武器。
半世纪的沉寂
在免疫学说的发展历程中，德国药学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）提出了侧链学说，为抗原抗体学说的建立奠定了基础。
他与埃黎·梅契尼科夫（Ele Metchnikoff）共同荣获了1908年的诺贝尔生理学和医学奖，标志着人类免疫学框架的正式确立。
但免疫疗法并未因此立即发光发热，而是经历了长达半个世纪的沉寂期，科学家们如同在黑暗中摸索前行，期待着新的曙光。
1958年，澳大利亚免疫学家弗兰克·麦克法兰·伯内特（Frank Macfarlane Burnet）提出了“免疫监视理论”，认为免疫系统能够及时清除体内出现的异常细胞，从而防止癌症的发生。这一理论为后来的癌症免疫疗法奠定了理论基础。
关于这个理论，后续又经过了数十年的发展，由施赖特（Schreiter）在2002年提出了“免疫编辑理论”，进一步阐述了肿瘤发生与免疫系统之间的动态关系。
而在免疫治疗的历史上，美国国家癌症中心的史蒂文·A·罗森伯格（Steven A. Rosenberg）于1984年利用高剂量IL-2成功治愈了首位晚期转移性黑色素瘤患者琳达·泰勒（Linda Taylor），这是免疫疗法首次成功治愈癌症的里程碑事件。
同年，FDA批准了IL-2（商品名：Aldesleukin）用于治疗成人转移性肾癌，标志着免疫疗法药物的诞生。随后，Aldesleukin又被批准用于治疗转移性黑色素瘤。
还是1984年，罗森伯格发明了LAK细胞疗法，并获得了FDA的临床试验批准，被誉为“过继性细胞疗法的先驱”。两年后，他又发明了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）过继细胞治疗。同年，IFN-γ被批准用于毛细胞白血病的治疗，成为第一个被批准的现代肿瘤免疫疗法。
重焕光芒
进入上世纪90年代，皮埃尔·戈尔斯坦（Pierre Golstein）及其团队在研究CD8 T细胞功能时，发现了与CD28具有高度同源性的跨膜蛋白CTLA-4。这一发现为后续的免疫检查点研究奠定了重要基础。
随后，美国的詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本的本庶佑（Tasuku Honjo）进一步揭示了CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫检查点分子在肿瘤逃逸中的作用。
免疫检查点可以被视为免疫系统的“刹车机制”，防止过度活跃的免疫反应对自身造成损害。然而，这一机制也可能被肿瘤利用来逃避免疫系统的攻击。
那么，如果关闭这个“刹车机制”，是否就能重新激活癌症患者的免疫系统呢？
科学家们的研究表明，当人体感染某些细菌时，免疫细胞的“刹车机制”确实会暂时失效，使免疫系统开始识别并攻击肿瘤细胞。
这，或许就是科利医生当年给癌症患者注射细菌后，部分患者能够“自愈”的原因。
这一机制的发现使得詹姆斯·艾利森和本庶佑共同获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。
基于这一原理，科学家们在2011年研发出了全球首款免疫检查点抑制剂。
如今，已有十多种免疫检查点药物如CTLA-4单抗、PD-1单抗、PD-L1单抗等被开发出来，广泛应用于各种癌症的治疗。接受免疫治疗的癌症患者不再需要冒险注射细菌，而是通过注射精心设计的抗体分子来激活免疫系统。
这些药物具有较低的毒副作用，在精准治疗的指导下，显著延长了患者的生命。甚至美国前总统卡特也宣布自己患有的晚期皮肤癌被PD-1抗体成功治愈。
2013年，《科学》杂志将免疫疗法评为当年十大科学突破之首。
在中国，PD-(L)1药物的面世标志着肿瘤免疫治疗迈入了一个崭新的纪元。每年近400万新增肿瘤患者有望因PD-(L)1药物而获得治疗的新希望。
尽管其整体有效率维持在20%至30%之间，但鉴于我国庞大的肿瘤患者群体，仍有数百万患者可能因此获益。
当前，免疫治疗技术正致力于向更为安全、广泛的方向迈进。
我国科学家利用前沿的纳米抗体技术，成功研发出全球首款皮下注射的PD-L1抗体药物—恩沃利单抗注射液（商品名：恩维达），其上市发布会在2021年的北京举行。
纳米剂型的抗体分子量小、水溶性及稳定度高，这样的剂型使得恩沃利单抗具备了皮下注射的优势，免疫治疗时长从传统静脉注射的0.5-2小时缩短到30秒以内，极大提升了用药的便捷度和患者的依从性。
同时，免疫治疗的适用范围也在不断拓宽，它已不再局限于某一特定类型的肿瘤，而是广泛应用于肺癌、头颈部鳞癌、食管癌、胃癌、肝癌、尿路上皮癌、肾癌、淋巴瘤、黑色素瘤等多种恶性肿瘤的治疗中。
此外，免疫治疗还贯穿于肿瘤治疗的各个阶段，从晚期一线、二线、后线治疗到早期新辅助治疗及辅助治疗，都展现出了其独特的优势。
更为值得一提的是，免疫治疗常与其他治疗手段如化疗、放疗、靶向治疗等相结合，形成联合用药策略，以期提高治疗效果，为患者带来更大的生存希望。
写在文末
从注射细菌到如今被称为“第三次医学革命”的免疫治疗药物，人类与癌症的抗争史已长达百年，而下一个一百年，又会发生什么呢？我们拭目以待。