近年来，以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为代表的免疫细胞治疗在血液领域取得重大进展，特别是为复发/难治的血液肿瘤患者提供了创新的治疗选择，显著改善了患者的治疗效果和生存结局，开启了血液肿瘤治疗的新篇章。本期【大咖荟客室】特邀北京高博博仁医院科研院长童春容主任接受采访，分享免疫细胞治疗在血液肿瘤领域的最新进展及未来发展趋势。
Q
您能否概述一下当前免疫细胞治疗在血液疾病领域的最新进展？特别是针对白血病、淋巴瘤等常见血液恶性肿瘤，有哪些新兴的细胞疗法正在展现巨大的治疗潜力？这些疗法相比传统治疗手段，有哪些独特的优势？
童春容主任：CAR-T治疗是近十几年来免疫细胞治疗领域取得的最大进展。2010年，国际上报道了首例CAR-T治疗B细胞肿瘤的病例；2011年，又报道了CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病的病例，即Emily的故事，一次治疗即可使非常晚期的肿瘤（白血病）达到治愈，引发全球轰动。我们团队自2014年开始做前期准备工作，2015年正式将CAR-T用于临床治疗，到目前已治疗了4000多例次患者，包括急性B淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、浆细胞肿瘤、T细胞肿瘤、髓系白血病等，均取得了较好疗效。
这项突破性进展彻底颠覆了血液肿瘤的治疗，使既往无法治疗，甚至无法进行异基因造血干细胞移植的患者，通过CAR-T治疗能够达到治愈，或者为患者创造了联合移植、靶向药、其它免疫治疗、化疗等达到治愈或延长生命的机会。比如，针对老年急性淋巴细胞白血病，过去仅用化疗无法治愈，必须进行移植；但如果患者年龄较大，身体状况不允许，就无法进行移植；而如今通过CAR-T联合靶向治疗就可以达到治愈的效果。再比如，针对老年B细胞淋巴瘤，我目前几乎不再使用化疗，仅用CAR-T治疗或联合抗体、靶向治疗就可以达到治愈。
除CAR-T治疗外，免疫细胞治疗还包括自然杀伤细胞（NK细胞）、细胞因子诱导的杀伤性T细胞（CIK细胞）、γδT淋巴细胞（γδT细胞）等，这些疗法主要是通过清除微小残留病（MRD）来提高治愈率。目前还有一种最新的细胞疗法——多靶点新抗原特异性T细胞（CTL），但因为治疗流程比较繁琐，尚不能广泛应用。那么何为新抗原？通过全基因测序可以看到，每个肿瘤患者体内有几十、几百种基因变异，这些基因变异会产生相应抗原，其中有些抗原可以激发免疫系统，产生针对肿瘤的独特T细胞，称为CTL。单一靶点的CTL药物很难杀伤肿瘤，因此可以根据观察到的几十种抗原培养多靶点CTL进行治疗。目前我们团队已经成功实施两例，患者生存均达到4年以上，生活质量也非常好。与一般化疗相比，免疫治疗的优点在于主要杀伤肿瘤细胞，而不杀伤正常细胞，因此副作用小、患者生活质量高。
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在推动免疫细胞治疗血液疾病的过程中，您和您的团队遇到了哪些关键的科学难题或技术瓶颈？为了克服这些挑战，您认为需要采取哪些策略与方法？
童春容主任：1994年我从美国回来开始进行CIK治疗研究，当时存在的瓶颈是这种治疗在患者肿瘤细胞多的时候疗效不好，它主要用于清除MRD，而这种情况也无法克服。因此，我们试图用其他细胞治疗，包括NK细胞、NKT细胞、γδT细胞等，但发现这些细胞治疗也主要用于清除MRD，直到开始做CAR-T治疗，才使免疫细胞治疗进入一个新的高潮，它可以治疗晚期的肿瘤，甚至能够达到治愈的效果。然而，CAR-T治疗是通过识别细胞膜表面的抗原来进行，但没有一个细胞膜表面的抗原是肿瘤特异的，因此这也是目前CAR-T治疗面临的最大问题。例如，靶向CD19的CAR-T，在攻击肿瘤细胞时，也会攻击正常细胞，因为正常细胞上也表达CD19。
那么为什么针对B细胞肿瘤的CAR-T治疗效果好、应用多？这是因为在杀伤正常细胞后，我们可以通过输注丙种球蛋白来防治它的副作用。然而，针对T细胞肿瘤的CAR-T，如果将正常T细胞杀伤，其副作用就比较难治疗。因为T细胞是抗肿瘤、抗感染的主要细胞，在被杀伤后主要通过桥接异基因造血干细胞移植来进行治疗。为此，我们设想设计一种CAR，它可以识别肿瘤细胞上的两种或三种抗原，这种多种靶点的识别就具有肿瘤特异性，但咨询全球范围内多位专家特别是基础研究领域的专家，目前还不能攻克这个难题。
在新抗原CTL治疗方面存在的挑战是，其治疗程序比较繁琐，需要做全基因测序，治疗费用相对较高，一般患者很难接受；实现这种疗法也比较困难，还在摸索中。
道高一尺、魔高一丈，在人类与癌症的斗争中，尽管我们可以通过持续探索新疗法，不断延长患者的生命，但要攻克癌症还有很长的路要走。
Q
展望未来，免疫细胞治疗在血液疾病领域有哪些令人兴奋的新趋势或研究方向？您认为这些新兴技术将如何进一步推动免疫细胞治疗的发展，并为患者带来哪些前所未有的治疗机会？
童春容教授：正如上面提到的，一方面是设计多靶点CAR-T，使其具有肿瘤特异性，这样它就不会杀伤正常细胞，而这需要我们与基础研究的科学家们一起来共同努力完成；另一方面针对新抗原CTL治疗费用高难题，也需要寄希望于基础研究，通过基础科学的发展和各个层面的努力，让基因测序越来越便宜，让患者能够负担得起。
此外，细胞治疗只是肿瘤治疗中的一环，还需要与其他治疗联合使用，包括靶向治疗、化疗、放疗以及手术等，通过整合诊断、整合治疗，最终实现肿瘤的根治。
专家介绍
童春容 主任
高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院
高博医学（血液病）研究中心免疫与靶向治疗学科带头人，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院科研院长，血液/肿瘤科主任；同济医科大学医学硕士。
学术任职：
中国医药生物技术协会医药生物技术临床专业委员会常委；
中国抗癌协会生物治疗专业委员会委员；
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员；
中国医师协会检验医师分会血液肿瘤专业委员会副主任委员；
北京血液细胞检验专家委员会副主任委员；
北京医学会检验医学分会远程诊断诊断能力培训组副组长；
《中国生物治疗杂志》编委。
专业擅长：
从事血液内科临床工作及实验研究40多年。擅长恶性肿瘤，尤其是急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤的免疫治疗；擅长通过血液病整合诊断， 包括细胞形态学、细胞化学、 免疫组织化学、流式细胞分析技术、染色体及荧光原位杂交技术(FISH), 基因诊断技术，病原分析技术，药物浓度及药物代谢基因分析技术，来实现对血液病进行整合及个性化治疗。
【大咖荟客室】栏目介绍
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原文链接 | https://mp.weixin.qq.com/s/j1a5nW_B17rKZa-v5ej-5g
内容来源 | 公众号：血液时讯
排版 | 赵微
审核 | 方玥立、贾冬雪