前 言
近年来，多发性骨髓瘤（MM）的治疗取得长足进步，以蛋白酶体抑制剂（PI）为基础的联合方案是MM临床治疗的重要组成部分，整体改善了患者的预后。随着新药的不断涌现，MM治疗格局发生变化，新一代PI卡非佐米由于分子结构的改进和作用靶点的优化，广泛应用于MM临床治疗，为MM患者带来了全新的治疗选择。2024年欧洲血液学会年会（EHA）公布了一项中国真实世界卡非佐米治疗MM患者的数据结果。值此之际，医脉通特邀研究作者中山大学肿瘤防治中心夏忠军教授接受采访，结合相关研究数据及临床经验，分享卡非佐米治疗MM的最新进展与安全性管理。
医脉通：MM是一组具有高度异质性的疾病，目前仍不可治愈，能否请您谈谈当前MM面临哪些治疗挑战？
夏忠军教授
大部分高危MM患者都存在不良预后，近几年来，MM一线治疗主要以PI为常用方案，但中国单中心回顾性分析¹提示1q21+是新诊断MM（NDMM）患者预后不良的独立因素。标准一线治疗方案可能无法完全克服NDMM患者1q21+的不良预后²，使得此类患者临床治疗选择有限。此外，MM患者存在高龄、双打击、髓外病变等高危因素，或是经过多线治疗后，最终不可避免地面临复发的难题，此时MM患者可选择的有效药物较少，部分新药处在临床试验阶段，使得复发/难治性MM（RRMM）患者的选择较为受限。
随着新药的不断发展，新一代PI卡非佐米问世，其选择性共抑制β2+β5，可更强抑制蛋白酶体，诱导强协同细胞毒性³，且靶点抑制更精准，相关脱靶效应更少。近年来多项临床试验与真实世界研究结果证实以卡非佐米为基础的治疗方案可为MM患者带来更深的缓解和更优的生存获益。
医脉通：2024 EHA公布了您和您团队的一项回顾性研究摘要“卡非佐米联合方案治疗中国MM患者的疗效和安全性”，能否请您解读该项研究的关键结果？
夏忠军教授
卡非佐米显著改善了全球NDMM和RRMM患者的预后，然而，其在中国MM患者中仍然缺乏真实世界证据⁴。研究纳入2022年2月至2023年12月在中山大学肿瘤防治中心接受卡非佐米联合方案治疗的61例MM患者，旨在评估卡非佐米的疗效和安全性。其中A组包括9例接受卡非佐米作为NDMM一线治疗的患者，B组包括28例首次复发时接受卡非佐米治疗的患者，C组由接受卡非佐米作为三线或后续治疗的24例患者组成。
结果显示，在48例可评估的患者中，卡非佐米联合治疗方案的总缓解率（ORR）为81%，完全缓解（CR）率为13%，非常好的部分缓解（VGPR）率为10%，部分缓解（PR）率为58%。中位无进展生存期（PFS）未达到。
在亚组分析中，卡非佐米联合方案治疗NDMM、首次复发MM及RRMM患者ORR分别为83%、74%和87%。伴0、1、2个高危因素的患者ORR分别为95%、66%和74%。根据既往耐药性的亚组分析显示，卡非佐米联合方案仍然有效，ORR为90%，对PI耐药患者ORR为50%，对IMiD耐药患者ORR为100%，对两者均耐药患者ORR为92%。
安全性方面，最常见的所有级别TEAEs为血小板减少（22%）、贫血（20%）、白细胞减少（20%）和中性粒细胞减少（16%）。此外，对于基线脑钠肽（BNP）正常（治疗前BNP<100）或升高（治疗前BNP>100）的患者，在卡非佐米联合治疗前后的BNP值无统计学差异。虽然部分患者在治疗中可能出现BNP水平升高，但及时的医疗干预可使其恢复，最终BNP水平与治疗前无统计学上的显著差异。
医脉通：卡非佐米联合方案治疗中国MM患者已在多项RCT和RWE中展示了高缓解率，能否请您结合相关临床实践，谈谈卡非佐米治疗体会？对于预后不佳的MM患者人群，卡非佐米有何优势？
夏忠军教授
高危MM患者的复发风险高，预后差。对于高危NDMM患者，若其肿瘤负荷高，或体能状态较差，在一线治疗时，可考虑更为有效的新一代PI卡非佐米，以期及早控制病情，恢复体能状态。纪念斯隆-凯特琳癌症中心真实世界研究证实，相较于VRd方案，高危NDMM患者经KRd诱导后生存获益更优（中位PFS，70.9个月 vs 41.0个月；5年PFS率，58% vs 35%）⁵。
RRMM患者可考虑接受卡非佐米联合方案提高疗效：大多数患者前线已接受PI/IMiD/单抗类药物治疗，且部分患者存在耐药情况，后续面临药物选择困境。HOVON 114研究⁶证实了对于既往接受过治疗且来那度胺难治的MM患者，KPd方案是一种有效且安全治疗方案：111例患者中，有86例完成了8个周期KPd治疗，ORR为92%。
在安全性方面，卡非佐米由于作用位点和方式不同，具有更强的特异性，神经系统如神经炎AE明显减轻³。FORTE试验显示，卡非佐米心脏AE较低，1/2级心脏AE发生率为4%，≥3级仅1%⁷。同时，因为MM多发于老年，所以临床心血管不良事件（CVAE）管理至关重要。对于接受卡非佐米治疗的患者，应在应用前全面细致地评估其心血管风险，在使用过程中也应严密监测、动态评估，做到早发现和早处理，避免出现严重CVAE。
医脉通：当前MM规范行项目正在如火如荼地开展中，能否请您结合该项目谈谈对卡非佐米的未来应用前景有何展望？
夏忠军教授
MM规范行项目通过联合多家中心共识规范路径，收集临床案例，并定期组织临床病例讨论与交流，总结探索适合国内临床实际的卡非佐米临床管理规范。该项目入组患者均为使用K-based方案患者，目标收集80-100例患者，项目时间为2024年6月至2024年12月，在此期间，通过规范完善患者基础检查与评估，统一临床使用药物剂量、疗程、临床管理，统一数据表格收集整理，探索中国卡非佐米临床应用管理规范。
总体而言，卡非佐米应用于NDMM及RRMM患者，缓解率均较高，并且能够显著提高患者PFS，OS。但在临床应用此药期间，还需对CVAE进行临床管理。虽然卡非佐米CVAE发生率相对较低，但这仍是临床医生特别关注的事件。因此，在卡非佐米的应用过程中，如何早期发现CVAE发生的潜在风险，以及在CVAE发生之前，通过监测一些较为敏感的指标，包括常用的BNP/NT-ProBNP、肌红蛋白、肌钙蛋白来识别出可能会出现CVAE的患者；监测患者的基础性心脏疾病情况，比如患者是否患有高血压、基础性心脏病、冠心病或其它由电生理紊乱所导致的CVAE发生的可能性是至关重要的。CVAE的早期预防、早期识别和治疗可以使应用卡非佐米治疗的患者获益更大，为卡非佐米的规范化使用以及安全用药提供良好的可行性和便利性。
专家简介
夏忠军 教授
中山大学肿瘤防治中心血液肿瘤科
中国医药教育学会骨髓瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
中国医学会老年血液病专业委员会委员
广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员
广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
广州抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
UCOM联盟广东淋巴瘤专业委员会主任委员
广州市医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员
参考文献：
1.2022 ASH Poster 4518.
2.Schmidt TM, et al. Blood Cancer J. 2019;9:94.
3.Besse A, et al. Cell Chem Biol. 2019 Mar 21;26(3):340-351.e3.
4.Zhong jun Xia，et al. 2024 EHA PB2757.
5.Tan CR, et al. Blood Cancer J. 2023 Jul 25;13(1):112.
6.Sonneveld, Pieter et al. HemaSphere vol. 6,10 e786. 30 Sep. 2022.
7.Mina R, et al. 2023 Feb;24(2):e72]. Lancet Oncol. 2023;24(1):64-76.