原发性胆汁性胆管炎是一种自身免疫性肝病，其中小胆管被破坏。结果，肝脏中的胆汁和毒素量增加，最终可能导致肝硬化、门脉高压和肝功能衰竭[1]。这种疾病会导致碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶和胆红素水平升高。患有这种自身免疫性疾病的患者会出现瘙痒和疲劳，从而影响他们的生活质量。熊去氧胆酸是改善这种疾病患者生存率的重要治疗方法。然而，许多患者可能对这种药物没有反应。
2024 年 6 月，法国生物制药公司益普生宣布，新药 Elafibranor (Iqirvo)获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的加速批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎患者 [2]。Genfit 开发的这种同类首创药物是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) α 和 δ 的激动剂，可减少胆汁酸的产生。对熊去氧胆酸无反应的原发性胆汁性胆管炎患者可以接受熊去氧胆酸和 Elafibranor 的联合治疗。对熊去氧胆酸不耐受的患者只能接受 Elafibranor。失代偿性肝硬化患者不应服用此药。
该药物是基于3期临床试验ELATIVE的结果而获批的。该临床试验招募了161例对熊去氧胆酸反应不佳或出现不可接受的不良反应的原发性胆汁性胆管炎患者。108例患者接受Elafibranor治疗，53例患者接受安慰剂治疗[3]。Elafibranor的剂量为80毫克，患者每天口服一次。研究人员评估患者在服药后是否达到生化反应。为了达到生化反应，患者的碱性磷酸酶水平应低于正常范围上限的1.67倍，并且其碱性磷酸酶水平应比研究开始前下降15%或更多。此外，患者的总胆红素水平也应正常。该临床试验的结果在2023年美国肝病研究协会（AASLD）年会议上公布。
接受 Elafibranor 的患者中，51% 出现生化反应。相比之下，接受安慰剂的患者中，4% 出现生化反应。接受 Elafibranor 的患者中，15% 的碱性磷酸酶水平恢复正常。相比之下，接受安慰剂的患者中，没有一例碱性磷酸酶水平恢复正常。Elafibranor 引起的常见不良反应包括腹痛、呕吐和体重增加。
达到生化反应的患者百分比 [3]
碱性磷酸酶水平恢复正常的患者百分比 [3]
此次临床试验的新发现在欧洲肝脏研究学会(EASL)2024年会上公布。患者在服药后被要求完成5-D痒感和PBC-40问卷。第52周，临床试验根据PBC-40的瘙痒领域和5-D痒感评分显示，Elafibranor与安慰剂相比改善了瘙痒[4]。根据5-D痒感评分，58%接受Elafibranor的患者和27%接受安慰剂的患者瘙痒得到改善。在治疗78周时，13名患者继续接受安慰剂治疗，30名患者继续接受Elafibranor治疗。70%接受Elafibranor治疗的患者出现生化反应，而接受安慰剂治疗的患者均未出现生化反应。
Elafibranor 此前已获得 FDA 的突破性疗法认定，用于治疗对熊去氧胆酸反应不足的原发性胆汁性胆管炎患者。在一项为期 12 周的 II 期临床试验中，45 名原发性胆汁性胆管炎患者被分配接受 120 毫克 Elafibranor、80 毫克 Elafibranor 或安慰剂治疗 [5]。与安慰剂相比，这种药物显著降低了患者的碱性磷酸酶水平 [6]。它还改善了患者的抗炎标志物和γ-谷氨酰转移酶 [7]。在后期临床试验中，Elafibranor 对另一种肝病无效。在 III 期临床试验 RESOLVE-IT 中，接受 Elafibranor 和安慰剂治疗的非酒精性脂肪性肝炎患者中，19.2% 和 14.7% 的患者病情得到消失 [8]。同样，这种药物改善了 24.5% 患者的纤维化。相比之下，安慰剂也改善了 22.4% 的患者的纤维化。
接受 Elafibranor 和安慰剂治疗的患者的碱性磷酸酶水平下降 [5]
FDA 此前已于 2016 年批准奥贝胆酸 (Ocaliva) 用于治疗该疾病 [9]。该药物是一种胆汁酸类似物，可激活肝细胞中的法尼醇 X 受体 (FXR)。在一项 3 期临床试验中，73 名原发性胆汁性胆管炎患者被分配接受 10 毫克奥贝胆酸，73 名患者被分配接受安慰剂，71 名患者被分配接受 5 毫克奥贝胆酸（可增加至 10 毫克）[10]。该临床试验的主要终点是患者的总胆红素水平应低于或处于正常范围的上限，并且碱性磷酸酶水平应比临床试验开始前下降15%或更多。患者的碱性磷酸酶水平也应低于正常范围上限的 1.67 倍。接受 10 毫克奥贝胆酸治疗的患者中有 47% 达到这一主要终点，接受 5 毫克奥贝胆酸治疗的患者中有 46% 达到这一主要终点。相比之下，接受安慰剂治疗的患者中只有 10% 达到这一主要终点。与安慰剂相比，奥贝胆酸显著降低了结合胆红素和 γ-谷氨酰转移酶的水平。
达到主要终点的患者人数 [10]
总之，Elafibranor 可有效控制原发性胆汁性胆管炎患者的病情进展并改善瘙痒症状。该药物对患者的耐受性良好。
参考文献：
[1] Tanaka, A. (2024). New Therapies on the Horizon for Primary Biliary Cholangitis. Drugs, 84(1), 1-15.
[2] Ipsen (2024, 10 June). Ipsen’s Iqirvo® receives U.S. FDA accelerated approval as a first-in-class PPAR treatment for primary biliary cholangitis. https://www.ipsen.com/press-releases/ipsens-iqirvo-receives-u-s-fda-accelerated-approval-as-a-first-in-class-ppar-treatment-for-primary-biliary-cholangitis/
[3] Kowdley, K. V., Bowlus, C. L., Levy, C., Akarca, U. S., Alvares-da-Silva, M. R., Andreone, P., ... & Schattenberg, J. M. (2024). Efficacy and safety of elafibranor in primary biliary cholangitis.New England Journal of Medicine, 390(9), 795-805.
[4] Ipsen (2024, 5 June). Ipsen presents long-term elafibranor efficacy and itch-related quality of life data in patients with primary biliary cholangitis. https://www.ipsen.com/press-releases/ipsen-presents-long-term-elafibranor-efficacy-and-itch-related-quality-of-life-data-in-patients-with-primary-biliary-cholangitis/
[5] Schattenberg, J. M., Pares, A., Kowdley, K. V., Heneghan, M. A., Caldwell, S., Pratt, D., ... & Luketic, V. (2021). A randomized placebo-controlled trial of elafibranor in patients with primary biliary cholangitis and incomplete response to UDCA.Journal of hepatology, 74(6), 1344-1354.
[6] Naffouj, S., & Wang, J. (2023). Current and future opportunities for the management of primary biliary cholangitis.Frontiers in Gastroenterology, 2, 1241901.
[7] Genfit (2019, 18 April). GENFIT announces FDA Grant of Breakthrough Therapy Designation to Elafibranor for the Treatment of PBC. https://ir.genfit.com/news-releases/news-release-details/genfit-announces-fda-grant-breakthrough-therapy-designation
[8] Genfit (2020, 11 May). GENFIT: Announces Results from Interim Analysis of RESOLVE-IT Phase 3 Trial of Elafibranor in Adults with NASH and Fibrosis. https://ir.genfit.com/news-releases/news-release-details/genfit-announces-results-interim-analysis-resolve-it-phase-3
[9] FDA (2016, 31 May). FDA approves Ocaliva for rare, chronic liver disease. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-ocaliva-rare-chronic-liver-disease
[10] Nevens, F., Andreone, P., Mazzella, G., Strasser, S. I., Bowlus, C., Invernizzi, P., ... & Shapiro, D. (2016). A placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis.New England Journal of Medicine, 375(7), 631-643.
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