前 言
美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，是全球肿瘤领域最具规模的学术盛会之一。每届ASCO年会上报道的研究代表着肿瘤临床治疗的最新进展和发展方向。随着免疫治疗在晚期鼻咽癌治疗中取得显著疗效，其应用前移成为一种趋势。
在今年ASCO大会上，一项来自中国的“PD-1抑制剂替雷利珠单抗对比安慰剂+诱导化疗+同步放化疗+替雷利珠单抗对比安慰剂辅助治疗局部区域晚期鼻咽癌（LANPC）的随机、双盲、多中心III期临床研究”被大会成功接收为口头汇报。为此，医脉通特邀该研究的Leading PI—中山大学肿瘤防治中心麦海强教授及研究口头汇报讲者刘赛兰教授讲述研究设计背景、解读研究的关键数据并展望鼻咽癌的未来发展方向，指导临床实践。
医脉通：据悉，您所在的团队在局晚期鼻咽癌开展的一项III临床研究成功入选2024年ASCO并被邀请进行口头汇报，得到了学术界的广泛关注。能否请您结合目前LANPC的治疗现状，谈谈该研究开展的背景和目的？
刘赛兰教授
我国是鼻咽癌（NPC）高发国家，其中约75%的患者在初次诊断时已处于局部晚期。诱导化疗（IC）联合同期放化疗（CCRT）是我国指南推荐的LANPC的标准治疗方案，其中吉西他滨联合顺铂（GP）、多西他赛联合顺铂和氟尿嘧啶（TPF）是推荐的1A类诱导化疗方案。尽管IC联合CCRT在一定程度上改善了患者的生存率，然而临床上仍有约20%的患者会出现复发或远处转移。
近年来，随着靶向治疗和免疫治疗等新兴治疗方法的出现，NPC的治疗手段正在不断丰富。特别是在免疫治疗领域，中国的研究进展处于国际前沿，多项III期临床研究已经证实了PD-1抑制剂联合化疗在复发或转移性NPC中的疗效和安全性。在LANPC中，PD-1抑制剂联合诱导化疗可能增强更多T细胞的激活和扩增，同时在CCRT之后，辅助PD-1抑制剂有助于增强全身的免疫监测能力，清除微观残留病变。因此，PD-1抑制剂的诱导和辅助治疗，可能成为进一步提高LANPC生存率的新策略。
我中心早期的一项探索性研究也表明，PD-1抑制剂联合IC并序贯CCRT可进一步加强诱导治疗反应并延长LANPC患者的生存期。这项研究发现，替雷利珠单抗联合GP化疗用于LANPC（III-IVA期）诱导治疗的完全缓解（CR）率达41.3%，原发灶病理完全缓解（pCR）率高达75.8%。在中位随访25个月时，2年无进展生存率（PFS）和2年总生存率（OS）分别为98.4%和100%1。然而，免疫治疗在LANPC诱导治疗和辅助治疗中的作用仍需通过更大规模的III期临床研究加以验证。
医脉通：作为BEACON研究的主要参与者和此次口头汇报的Speaker，能否请您具体介绍下该项研究的具体方案设计及主要研究结果？
刘赛兰教授
BEACON研究是由中山大学肿瘤防治中心的麦海强教授作为Leading PI主导的一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究。研究纳入高危的III-IVa期LANPC患者（排除T3N0患者和仅有咽后淋巴结转移的T3N1患者）。受试者按1:1随机分组，分别接受3周期的替雷利珠单抗或安慰剂联合GP诱导治疗，随后，进行CCRT及8周期的替雷利珠单抗或安慰剂辅助治疗。研究的主要终点是诱导治疗后的完全缓解率（CRR）和PFS。在完成3周期诱导治疗后的4周内进行预设的中期分析，并评估第一个主要终点——CRR，以检测在标准IC中加入替雷利珠单抗对CRR的改善作用。
图1. BEACON研究设计
在2022年6月至2023年5月期间，研究共招募了450例患者，其中替雷利珠单抗组223例，对照组227例。中期分析结果显示，替雷利珠单抗组和对照组分别有93.7%和93.8%的患者完成了3个周期的诱导治疗。在意向治疗人群（ITT）中，替雷利珠单抗组的CRR显著提高，几乎是对照组的两倍（30.5% vs. 16.7%，P=0.0006）。与对照组相比，替雷利珠单抗组在多个关键亚组中的CRR均显著改善。这些亚组包括：疾病分期（III期[33.8% vs. 20.7%]，IVa期[28.7% vs. 14.5%]）、性别（男性[28.3% vs. 15.7%]；女性[38.0% vs. 19.7%]）和ECOG体能状态（PS为0[28.8% vs. 16.2%]；PS为1[40.6% vs. 19.4%]）。替雷利珠单抗组的客观缓解率（ORR）为93.3%，而对照组为90.7%2。
图2. BEACON研究主要研究终点CRR
图3. BEACON研究各亚组的CRR
在安全人群中（替雷利珠单抗组，219例；对照组，224例），两组间≥3级治疗相关不良事件（TEAE）（40.6% vs 39.3%）和严重不良事件（SAEs）（2.3% vs 1.3%）的发生率相似。替雷利珠单抗联合GP方案的诱导治疗总体耐受性良好，且安全性可控2。
图4. BEACON研究安全性结果
医脉通：您认为BEACON研究结果的公布给局部晚期鼻咽癌的治疗带来哪些临床启示和影响？
刘赛兰教授
BEACON研究是LANPC中首个发布免疫诱导治疗结果的III临床研究。研究结果证实在高危LANPC患者的标准诱导化疗方案中加入替雷利珠单抗，不仅显著提升了CRR，而且保持了良好的耐受性和可控的安全性。这一成果不仅进一步巩固了免疫治疗在NPC治疗中的证据基础，更标志着免疫治疗在局部晚期NPC治疗领域迈出了坚实的步伐。
目前，该研究仍在持续随访中，以进一步评估其长期疗效和安全性。我们期待替雷利珠单抗联合化疗在诱导期间显著的缩瘤效果能最终转化为长期生存获益。通过坚持不懈的努力，我们坚信最终能够为局部晚期鼻咽癌患者提供更加高效和安全的个体化治疗方案。
专家点评
麦海强教授
鼻咽癌的流行病学具有独特的地理分布特征，全球40%的鼻咽癌新发病例在中国，其中以华南地区最为高发。因此，进一步攻克鼻咽癌一直是我国肿瘤专家的责任担当。在我国鼻咽癌专家的不懈努力下，免疫治疗的曙光已经照进了鼻咽癌领域。多项III期临床研究的成功已经奠定了化疗联合PD-1抑制剂在晚期鼻咽癌一线治疗中的标准地位。目前，将免疫治疗前移用于LANPC的治疗是一大趋势，有望为LANPC患者探索出了一种新型治疗策略。
中国庞大的鼻咽癌患者群体为开展大规模临床研究提供了便利条件，为了探索免疫治疗在LANPC的加入的时机和最佳联合方式，我们团队设计了BEACON研究。不同于已公布的CONTINUUM研究，BEACON研究采用了在诱导治疗以及辅助治疗阶段联合免疫治疗的“夹心饼”式设计，而同期放化疗阶段并未加入免疫治疗。在诱导治疗阶段通过增加替雷利珠单抗，可以在放疗前充分激活抗肿瘤免疫反应，活化的肿瘤特异性T细胞不仅可以杀伤原位肿瘤，还能通过机体迁移寻找并消灭微病灶3。CCRT后采用替雷利珠单抗辅助治疗可以进一步强化免疫监视作用，清除鼻咽残留病灶及远处微小转移灶，进而减少复发转移、改善局晚期鼻咽癌患者的生存4。同时，考虑到放疗阶段大体积的颈部淋巴结预防照射会直接消除记忆性淋巴细胞而削弱免疫治疗的疗效，以及辐射可能会改变肿瘤微环境从而减弱PD-1/L1抑制剂的抗肿瘤免疫反应，BEACON研究在同期放化疗阶段并未使用免疫治疗。
令人欣慰的是，在中期分析时，BEACON研究成功达到第一个主要研究终点，对比标准IC，替雷利珠单抗联合IC带来更强的缩瘤效果，CRR提升近2倍，且未增加不良反应的发生率。诱导治疗高CRR率在LANPC具有重要的临床价值。首先，由于对诱导治疗的反应是LANPC患者根治性放化疗后的独立预后因素，有研究显示诱导治疗后完全缓解的患者根治性放疗后OS有显著获益。因此，我们有信心相信BEACON研究诱导治疗的高CRR率有望最终转化为长期生存获益，进一步改善LANPC患者的预后。其次，考虑到放疗引起的不良反应，目前中国CSCO指南推荐，除外一些特殊情况，大体肿瘤体积（GTV）采用诱导化疗后的肿瘤范围勾画，因此，替雷利珠单抗联合GP诱导化疗的高缩瘤率可以为后续放疗靶区优化创造有利条件，减少患者毒性，提高患者生活质量。
目前，BEACON研究仍在随访中，期待未来第二个主要研究终点PFS数据的公布。BEACON寓意为灯塔，灯塔象征着希望、指引和勇气，引导着迷失的船只回到安全的港湾。我们希望这项研究能够像穿透黑夜的灯塔一样，为LANPC患者带来新的治疗方法和更好的预后，成为他们的希望之光。
专家简介
麦海强 教授
中山大学二级教授，一级主任医师，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心院长助理、鼻咽科主任
国家杰出青年基金获得者
国家万人计划科技创新领军人才
科技部中青年科技创新领军人才
中国肿瘤青年科学家
教育部新世纪优秀人才
中国抗癌协会鼻咽癌整合康复专委会主任委员
美国MD Anderson 癌症中心质子治疗中心学术委员会委员
国家癌症中心鼻咽癌质控专家委员会副主任委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤协会（CSCO）鼻咽癌专家委员会常委
广东省医学会肿瘤精准诊疗分会候任主任委员
广东省临床医学学会鼻咽癌精准治疗专委会主任委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会常委
中华医学会放射肿瘤治疗分会鼻咽癌学组委员
中国生物医学工程学会精确放疗技术分会常委
中国医学装备协会离子放射治疗分会常委
刘赛兰 教授
中山大学肿瘤防治中心
鼻咽科，肿瘤学博士，副主任医师
荣获2020年人民日报“人民好医生·金山茶花奖”优秀典范称号
主持国自然青年基金、博士后面上基金和广州市科技计划项目各1项
以第一/共一作者及共同通讯在Cancer Res、J Immunother Cancer、Cancer Commun、Eur J Cancer、Int J Radiat Oncol Biol Phys、Radiother Oncol等知名学术期刊发表SCI论文多篇
获邀在国际(ESMO-ASIA、ESMO-IO)及国内肿瘤学大会做口头报告、壁报展示
授权发明专利一项
参考文献：
1.Mai HQ. et al. 2024 AACR.Abstract 4025.
2.Hai-Qiang Mai, et al. 2024 ASCO. Abstract 6001.
3.Liu J. et al. Cancer discov 2016.
4.Antonia S. et al. New Engl J Med. 2018.