慢阻肺病已成为全球公共卫生的重大挑战，三联疗法为慢阻肺病患者的治疗提供了有力支持。
慢性阻塞性肺疾病（以下简称慢阻肺病）是一种异质性肺部状态，其主要特征为慢性呼吸道症状。2018年中国成人肺部健康（CPH）研究结果显示，在20岁及以上的人群中，慢阻肺病总体患病率为8.6%，患病人数近1亿[1]。此外，慢阻肺病是我国第三大疾病死亡原因，2013年因慢阻肺病死亡人数超过90万[1]。
慢阻肺病的管理重点在于缓解症状和预防未来急性加重风险[2]，常用治疗药物包括支气管舒张剂——长效β2受体激动剂（LABA）、长效抗胆碱能药物（LAMA）和吸入性糖皮质激素（ICS）等[3]。临床中，吸入三联疗法（LABA+LAMA+ICS）被规定为慢阻肺病患者的强化药物治疗[4]。其中，对于E组慢阻肺病患者，2024慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）推荐初始治疗可选用三联疗法；而对于需要用ICS治疗的患者，三联疗法更是首选[5]（具体推荐详见图1）。
图1 GOLD2024指南推荐ABE治疗方案
本文总结了此次2024 ATS大会中三联疗法在慢阻肺病领域的前沿进展，让我们一睹为快。
疗效显著，势如破竹：
2024 ATS三联治疗获益相关进展
改善肺功能、疾病症状以及生活质量
慢阻肺病导致的肺功能下降及呼吸道症状对患者的活动、健康状况和生活质量有极大的影响，尤其呼吸困难会加剧患者健康状况恶化，影响其日常活动能力；此外，慢阻肺病还可能伴有全身症状，如疲劳、体重减轻和睡眠障碍等，显著影响患者生活质量。而恰当的药物治疗可缓解患者呼吸道症状，改善其运动耐量和健康状况等[2]，对于慢阻肺病的管理至关重要。
2024 ATS大会中一项关于中重度慢阻肺病患者的Ⅳ期临床研究结果显示，在第三周治疗结束时，应用二丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵超细粉（BDP/FF/G）的患者在给药2小时后，测量的深吸气量为0.315L（95%Cl：0.250,0.380；P值<0.001），相较于使用BDP/FF的试验组（0.223L，95%CI:0.160，0.285；P值<0.001）（图2），BDP/FF/G可进一步减少静态和动态过度充气。此外，与安慰剂相比，两者均可改善患者的运动耐力时间，具体为BDP/FF/G（69.2s，95%Cl:32.9,105.5；P值<0.001），BDP/FF（70.1s，95%Cl:33.6,106.6；P值<0.001）（图3）[6]。
图2（左） 慢阻肺病患者深吸气量，图3（右） 慢阻肺病患者运动耐力时间
慢阻肺病患者气流受限的主要原因是小气道重塑和肺气肿引起的弹性回缩力丧失[7]，2024 ATS中公布的一项研究显示，启动布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗（布地格福吸入气雾剂）治疗后的第52周，相较于基线情况，患者小气道内面积扩大（2.33+2.01mm2vs 3.021.96mm2,P值<0.001），小气道壁面积百分比下降（56.64±11.52%vs45.55±12.36%,P值<0.001)，表明布地格福吸入气雾剂可显著改善中重度慢阻肺病患者的气道重塑（呼吸道内腔面积的变化详见图4）[8]。
图4 支气管内光学相干断层扫描（EB-OCT）下，布地格福吸入气雾剂对气道重塑的影响
此外，另一项中国的真实世界研究结果表明，在启动布地格福吸入气雾剂治疗后，相较于基线情况，第4周时，患者CAT评分下降4.5±6.61，圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分下降10.8±16.43，第12周时CAT下降6.3±7.00，SGRQ下降14.2±17.94，提示布地格福吸入气雾剂可持续改善患者生活质量[9]。
降低急性加重风险
据2024 GOLD中的定义，慢阻肺病急性加重主要表现为：在14天内出现呼吸困难和/或咳嗽、咳痰的加重，同时可伴有呼吸急促和/或心动过速，通常与感染、污染物或其他诱因所致的肺部和全身炎症反应增加有关[5]。研究显示，急性加重是导致慢阻肺病患者死亡的首要原因，每位患者每年平均可发生0.5~3.5次[3]，为患者带来沉重的疾病负担。
2024 ATS大会上公布的KRONOS研究事后分析结果显示，对于过去1年没有急性加重史的患者，相较于未伴有频繁咳嗽咳痰(FPC)的患者，伴FPC患者急性加重风险增加大于1.9倍（约2倍）。此外，对于伴FPC的患者，相较于使用格隆溴铵/福莫特罗（GFF，二联疗法），布地格福吸入气雾剂组表现出更低的急性加重风险（布地格福吸入气雾剂0.47vsGFF0.79,详见表1）[10]。此研究结论进一步证实了三联疗法在降低慢阻肺病患者急性加重风险方面的有效性。
表1 近期无加重病史的伴FPC患者的急性加重风险
降低全因死亡风险
慢阻肺病患者急性加重住院后的长期预后较差，5年死亡率约为50%，与不良结局独立相关的因素包括高龄、体重指数降低、合并症（如心血管疾病或肺癌）等。GOLD 2024指出，吸入疗法是慢阻肺病治疗的“基石”，正确使用吸入设备对于优化吸入疗法的获益-风险比至关重要[5]。
2024 ATS大会中的“MAZI”研究分析得出，相较于接受多重吸入器三联治疗（MITT），接受单一吸入器三联治疗（SITT）的慢阻肺病患者，其死亡风险降低了19%-20%[HR(95%CI):0.81(0.73-0.89)][11]。该研究结论支持慢阻肺病患者使用SITT代替MITT，为SITT在慢阻肺病患者中的应用提供了可靠的循证依据。
降低医疗成本
由于慢阻肺病危险因素的持续存在和人口老龄化，其经济负担逐年增加，其中慢阻肺病急性加重是该病医疗费用的主要支出部分。例如，2006年美国因此住院的患者，人均每次住院费用达9545美元[3]。而在中低收入国家，慢阻肺病患者基础吸入疗法的可及性和可负担性有限，作为实现全民健康覆盖和可持续发展目标的一部分，降低慢阻肺病医疗成本成为当前亟需解决的问题之一[5]。
研究显示，相较于延迟启动治疗，迅速启动FF/UMEC/VI（氟替美维吸入粉雾剂，三联疗法）显著降低了患者在12个月后严重急性加重的风险（29%）（图5），减少了医疗费用（$8483vs$10587，P值=0.010），并降低了90天后全因再入院风险[38%，HR(95%CI):0.62(0.45,0.86);P值=0.004]和慢阻肺病相关再入院风险[42%，HR(95%CI):0.58(0.35,0.98)；P值=0.042][12]。鉴于这一积极的研究结果，在治疗有急性加重风险的慢阻肺病患者时，医务人员应考虑及时启动三联治疗对于患者疾病获益的改善。同时一项固定三联吸入药物匹配校正的间接治疗比较相关的成本效益分析显示，与氟替美维吸入粉雾剂相比，布地格福吸入气雾剂可以降低医疗成本[13]。
此外，本次ATS大会中公布的另一项研究显示，在治疗6个月与12个月时，氟替美维吸入粉雾剂组患者的平均治疗覆盖天数（PDC）高于布地格福吸入气雾剂组患者（0.65vs0.59；0.57vs0.50；P值均<0.001)，提示使用氟替美维吸入粉雾剂治疗患者的依从性更佳[14]。
图5 严重慢阻肺病急性加重发生率的加权分析
探索前沿，日益更新：
不再推荐慢阻肺病患者使用ICS+LABA
2024GOLD明确指出，如果慢阻肺病患者有ICS适应证，应首选LABA+LAMA+ICS[5]。2024 ATS提出，在第24周内，接受FF/UMEC/VI治疗的患者中达到疾病稳定的人数是接受BUD/FOR（ICS/LABA）治疗患者的两倍，疾病稳定的平均维持时间为接受BUD/FOR治疗患者的5倍以上，这一发现进一步支持了2024 GOLD中的建议[15]。
·小结·
此次2024 ATS大会展示的众多研究证据表明，三联治疗不仅可以改善慢阻肺病患者疾病症状，还可以降低急性加重风险以及全因死亡风险，显著提高患者的生活质量，同时，在降低医疗成本方面也表现出色。因此，三联治疗是改善慢阻肺病患者疾病获益的有力武器，将进一步助力实现慢阻肺病管理目标，降低其疾病负担。
参考文献：
[1]WANG C, XU J, YANG L, et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study [J]. (1474-547X (Electronic)).
[2]VOGELMEIER C F, ROMáN-RODRíGUEZ M, SINGH D, et al. Goals of COPD treatment: Focus on symptoms and exacerbations [J]. (1532-3064 (Electronic)).
[3]慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治专家组. 慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识(2023年修订版) [J]. 国际呼吸杂志, 2023, 43(2): 132-49.
[4]PELAIA C A-O, PROCOPIO G A-O, ROTUNDO F L, et al. Real-life therapeutic effects of beclomethasone dipropionate/formoterol fumarate/glycopyrronium combined triple therapy in patients with chronic obstructive pulmonary disease [J]. (1753-4666 (Electronic)).
[5]AGUSTí A, CELLI B A-O, CRINER G J, et al. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2024 Report.
[6]H.Watz,et al. P681,2024ATS.
[https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/11007/presentation/8603 05/20/2024]
[7]MATSUOKA S, et al. Quantitative CT assessment of chronic obstructive pulmonary disease [J]. (1527-1323 (Electronic)).
[8]Z.Zhou.P1020.2024ATS.
[https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/11007/presentation/12909 05/19/2024]
[9]Y.Sun,et al. P622,2024ATS.
[https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/11007/presentation/10717 05/20/2024]
[10]J.Marshall,et al.P144,2024ATS.
[https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/11007/presentation/10708 05/19/2024]
[11]M.Pollack,et al.P626,2024ATS.
[https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/11007/presentation/12727 05/20/2024]
[12]S.Noorduyn,et al.P602,2024ATS.
[https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/11007/presentation/8979 05/20/2024]
[13]K. Parsekar,etal.914 ,2024ATS.
[https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/11007/presentation/10537 05/19/2024][14]S. Noorduyn, C. et al. Adherence and Persistence with Fluticasone Furoate/Umeclidinium/Vilanterol and Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol Fumarate Among Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Real-world United States Study (abstract). Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A3301
[15]D.Singh,et al.P630,2024ATS.[https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/1100 7/presentation/12731 05/20/2024]
审批编号：CN-135582；过期日期：2024-11-21
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