癌症作为全球范围内的主要公共卫生问题，对人类健康构成了巨大威胁。中国作为世界上人口最多的国家，癌症新发病例和死亡人数居高不下，根据中国国家癌症中心最新发布的数据，2022年中国肿瘤新发病例约482.47万，新增肿瘤死亡病例约257.42万。
此外，中国人群的癌症发病类型和疾病谱系也与世界其他国家有所不同，发病例数前5位的恶性肿瘤分别为肺癌106.06万，结直肠癌51.71万，甲状腺癌46.61万，肝癌36.77万，女性乳腺癌35.72万。总体上来说，中国恶性肿瘤疾病负担存在性别、城乡和地区差异，呈现发达国家与发展中国家癌谱共存的局面，中国的高质量创新肿瘤药物研究和开发已是迫在眉睫。
2024年3月28日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在国际学术权威期刊《Cell》发表了题为“Challenges and opportunities in oncology drug development and clinical research in China”的专家评述。深入探讨了中国在肿瘤药物研发和临床研究方面所面临的挑战与机遇，并提出了相应的对策和建议。
01
中国抗肿瘤创新药开发现状
从2018年到2022年，中国创新药的IND申请和NDA的数量如图所示，IND申请逐年递增，5年间IND申请数量增长了237%，这些IND申请中又有约80%是由国内企业递交，且主要的适应症是肿瘤。而NDA的增长则较为缓慢，5年间增长11%。
比较中国、美国、欧洲和日本进行的创新药物关键临床试验的数量，则可以发现中国自2020年以来这一数据已超过欧洲，并在2023年超过了美国。
从2011年到2020年，中国大陆的I期临床试验数量略有增加，自2018年起试验数量迅速增长，在2023年中国的临床试验数量占到了全球的近三分之一，且这一比例呈持续上升趋势。
聚焦到肿瘤适应症时，这一占比则更高，在2023年达到了35.47%，而2016年时才不过15.04%。中国正迅速上升到全球研发投入和临床研究开展的领导地位，但与欧美发达国家的制药行业相比，创新能力上仍存在一定差距。
02
中国抗肿瘤创新药面临的挑战
①靶点的同质性
新药研发的挑战主要体现在高成本、长周期和低成功率。一项针对10家制药公司的10种新抗癌药物的评估显示，开发一个新产品的中位时间为7.3年，中位成本为6.48亿美元。
在中国，许多生物制药公司出于商业考虑，选择了开发风险较小、上市速度较快的“me-too”或“fast-follow”药物。这种策略在一定程度上导致了药物靶标的重复和适应症的重叠。
在肿瘤学研发管线中，在研数量最多的药物包括CD19和PD-1/PD-L1单克隆抗体，以及针对EGFR或HER2的靶向疗法。中国的药物开发靶点更倾向于集中在部分热点靶点上，前十靶点的集中度占到了19%，而美国的该数据为11%；
此外，中国的在研药物数量也明显多于美国，以CD19为例，中国在研管线183条，而美国只有83条。
此外，值得注意的是，全球在研的靶点中有70%的新靶点在中国没有进入临床试验的管线，这说明中国的药物开发仍然集中在已经完全验证的目标上，而对于全球新出现的靶标，中国的药物开发尚未充分涉猎。一个主要原因与经济因素有关，开发使用成熟目标的产品可能涉及较小的风险，技术要求可能相对较低。
图注：中国、美国和全球正在研究的已批准药物靶点的比例
种族、流行病学和适应症也影响靶点的分布。例如，在中国十大癌症中，胃癌、肝癌、食管癌和宫颈癌的国内发病率显著高于美国，这意味着针对这些癌症类型的药物可能具有非常不同的市场前景。当公司进行临床研究时，这些适应症可能会被优先考虑。药物研发的目的是满足患者的医疗需求，靶点的同质性可能在一定程度上降低了治疗成本。然而，由于肿瘤的异质性，需要更多创新和差异化的治疗方法来使更多患者受益
图注：全球创新药物靶标在中国的药物研发现状
②病床边、基础研究和制药业之间的合作不足
中国在首创新药（FIC）的研发上存在不足，这在一定程度上反映了基础科学研究与临床实践之间的脱节。截至2021年7月1日，在中国所有治疗领域的2251种国内研究性药物中，只有418种（18.6%）是首创新药（FIC），其中肿瘤学占了这些药物的一半以上（55%）。
FIC药物的开发依赖于创新的分子目标发现和新药设计，床边到实验室的转化研究，专注于将临床观察的发现带回基础科学，对于弥合临床实践和实验室研究之间的差距起着至关重要的作用。但在中国，临床医生和基础研究科学家之间缺乏有效的沟通和合作，制药公司对生物标志物的探索也相对有限。
在中国开发的大多数抗癌药物来自工业界，学术界的贡献相对较小。目前，对中国大学和研究机构的评估主要集中在论文、专利和研究资金上；因此，学术机构更倾向于产生理论知识。这不利于经济和社会现实导向的创新突破。另一个问题是，中国有很多医生，但仍然缺乏系统培训的临床科学家，他们精通研究。近年来，中国的一些顶尖学院和大学已经开始培训临床科学家的项目。
③国内企业的国际竞争力不足
与美国和一些欧洲公司相比，中国的制药公司大多处于新药开发的早期阶段，其研发能力亟需加强。中国缺乏具有国际影响力的制药企业。
根据2020年IDEA_Pharma的制药发明指数和制药创新指数，江苏恒瑞医药首次上榜，分别排名第13和第15。这是中国制药公司首次被列入该指数。在2023年的最新榜单中，只有百济神州进入前十，排名第七。
根据Pharma Exec的2023年全球生物制药行业前50强榜单，只有四家中国制药公司上榜，排名最高的是排名第39的中国生物制药。
全球前10家公司的总投资为1016.76亿美元，而中国前10家本地公司的总投资仅为453.78亿元人民币（约合63.94亿美元），差距显著。一个关键因素是，这些公司尚未实现良好的商业回报。全球前10家制药公司有超过一半的产品上市，这些产品产生的现金流将进一步增强企业的竞争优势，而中国公司在这方面仍存在巨大差距。
此外，中国的制药企业多为小规模企业，产品同质化加剧了企业间的竞争，国内研发的进步也对质量和效率提出了更高的要求。这些原因使得企业难以用充足的财务资源支持研发，也难以追求新药的发现。
03
中国抗肿瘤创新药面临的机遇
①监管环境改善
中国政府为了支持制药行业的增长和促进创新药临床研究，实施了一系列政策和举措。
2015年9月发布的《中国癌症防治三年行动计划（2015-2017）》明确鼓励了肿瘤临床研究；自2017年以来，中国成为国际协调会议（ICH）的第八个监管成员，推动药品监管当局和行业及研究机构遵循国际接受的ICH指南；此外，NMPA对临床试验机构认证系统进行了重大改进，取消了临床试验注册的不必要的认证程序，优化了IND和NDA的流程。
过去，临床试验申请（CTA）批准需要大约10个月到2年的时间，而美国（30天）和欧盟（60-105天）的批准时间要短得多。2018年，采用了60个工作日的新药临床试验申报制度，大大缩短了时耗。最近，国家自然科学基金也宣布将资助临床项目和研究者发起的试验。这些政策加快了药品上市的进程，并与抗癌药物试验的显著增加相关联。
②临床研究能力的提高
中国已经逐步将其临床研究环境与全球标准对齐。中国主要研究者在顶级期刊上发表的肿瘤学文章数量不断增长，越来越多的中国原创药物获得了国际认可。
2011年，中国创新首次出现在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上。从那时起，更多的中国研究在肿瘤学领域取得了令人兴奋的临床进展。2022年，中国制药为ASCO会议贡献了19个口头报告和70多个海报，同时，越来越多的在中国开发的治疗方法和方案在全球范围内应用于临床实践。
美国FDA在2019年批准zanubrutinib（BRUKINSA）用于治疗套细胞淋巴瘤，这是中国发现的第一种新化学实体获得FDA批准。2023年则有四种中国原创抗肿瘤药物在海外获得批准：替雷利珠单抗获得EMA批准，阿伐替尼、托瑞帕利单抗和呋喹替尼获得美国FDA批准。
③制药公司国际化
国内企业正通过两种方式积极推动新产品进入海外市场，一种是自主开展国际多中心临床试验并递交NDA申请；另一种是与大型国际制药公司合作，将中国研发的药物带入全球市场。
无论采取何种形式，临床试验都发挥着至关重要的作用，例如，拓瑞普利单抗的批准是基于JUPITER-02，一项在中国主导的亚洲人群中进行的临床试验；FRESCO-2和FRESCO试验的3期结果支持了呋喹替尼的批准，而FRESCO试验是一项在中国进行的多中心、安慰剂对照试验。
中国在肿瘤临床研究领域已成为一个重要的参与者，是世界上最有前途的生物制药市场之一。
鉴于对新的肿瘤治疗药物的不断增长的需求，如何进一步支持肿瘤临床研究和新药研发是值得思考的问题。例如，加强基础科学与临床医学之间的合作，建立基于机构的医院的转化医学平台；培养创新合作生态，形成学术界、研究机构和企业之间的多样化商业合作模式；为原始创新提供政策指导、基金支持、鼓励研发首创新药（FIC）并支持biotech企业。我们相信，这些合作努力将使更多源自中国的药物融入全球市场，积极参与肿瘤治疗，继续为医学事业贡献中国的智慧和力量。
Ref
Zheng RS, Chen R, Han BF, Wang SM, Li L, Sun KX, Zeng HM, Wei WW, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2022. 2024 Mar 23;46(3):221-231. Chinese.
Wang F, Ruan DY, Xu RH. Challenges and opportunities in oncology drug development and clinical research in China. Cell. 2024 Mar 28;187(7):1578-1583.
Kong L, Li Q, Kaitin KI, Shao L. Innovation in the Chinese pharmaceutical industry. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan;22(1):12-13.
作者：LYQ