撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
mRNA技术因为在新冠疫苗中的成功应用而受到广泛关注，对于预防性疫苗而言，mRNA通过表达来自病原体的蛋白来诱导免疫反应。此外，还有一些临床研究使用mRNA表达癌细胞的抗原来诱导免疫反应，用作癌症疫苗。但这些癌症免疫疗法仍然受到抗原性差和抑制性肿瘤微环境（TME）的限制。
2024年5月1日，佛罗里达大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为： RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy 的研究论文。
该研究开发了一种新型mRNA癌症疫苗 ，基于 “洋葱状”多层RNA-脂质颗粒聚集体（LPA），以显著增强肿瘤mRNA抗原的装载和免疫原性。 在 自发晚期神经胶质瘤的宠物犬中，RNA-LPA显著延长了其生存期并重新编程了肿瘤微环境（TME） 。
该研究还在 4名成年患者中进行了首次人体试验，用于治疗最具攻击性和致命性的脑肿瘤——胶质母细胞瘤，该mRNA癌症疫苗在注射后迅速重新编程了患者的免疫系统，引发了细胞因子/趋化因子的释放、免疫激活/转运，并在胶质母细胞瘤患者中引发了特异性免疫反应。这些数据支持RNA-LPA作为一种同时重新编程TME并引发快速持久癌症免疫疗法的新技术。
该论文的通讯作者Elias Sayour教授表示，该研究开发了一种“洋葱样”的多层RNA-脂质颗粒聚集体（Lipid Particle Aggregate，LPA） ，像洋葱一样具有多层结构，从而 大大增强肿瘤mRNA抗原的有效载荷包装和免疫原性。
相比单层的LNP递送的mRNA，多层的LPA递送的mRNA能够更深刻地提醒免疫系统识别肿瘤抗原，通过静脉注射后，能够迅速激发免疫系统对肿瘤的强烈排斥反应，在不到48小时的时间里，就可以观察到肿瘤从免疫“冷肿瘤”状态重编程为“热肿瘤”。
这项研究开始于7年前，研究团队从小鼠模型开始，之后与佛罗里达大学兽医学院的研究人员合作， 在10只自发患上 晚期神经胶质瘤 且没有其他治疗选择的宠物狗进行了试验 。经过治疗的 宠物狗的中位生存期为139天，而患上晚期神经胶质瘤的中位生存期仅30-60天。在使用个性化mRNA癌症疫苗治疗了自发脑肿瘤的宠物狗后，Elias Sayour团队获得了美国FDA的临床试验批准，以治疗人类胶质母细胞瘤患者 。
在首批接受治疗的4名成年患者中，研究团队从每个患者自己的手术切除的肿瘤中提取mRNA，然后将mRNA扩增并包装在新设计的生物相容性脂质纳米颗粒——脂质颗粒聚集体（LPA）中。这种个性化mRNA癌症疫苗在注射到患者体内后，会被免疫系统识别为危险肿瘤，从而激活免疫系统抗肿瘤反应 。
RNA-LPA介导人胶质母细胞瘤患者细胞因子/趋化因子的快速释放、外周血单个核细胞（PBMC）动员和肿瘤微环境（TME）重塑
RNA-LPA诱导人胶质母细胞瘤患者抗原特异性T细胞反应
虽然目前还无法评估该mRNA癌症疫苗的临床效果，但这些患者的生存期和无病生存期都已超过了预期。
总的来说，该研究强调了RNA-LPA作为一种新兴的免疫疗法在治疗癌症方面的潜力，特别是对于那些难以用传统方法治疗的肿瘤，恢复免疫原性较差的肿瘤中的免疫反应，打破免疫耐受性，同时诱导快速且持久免疫反应，还挑战了mRNA癌症疫苗必须作为纳米颗粒靶向树突状细胞的范式。
基于上述结果，在美国FDA和CureSearch儿童癌症基金会的支持下，研究团队下一步将进行一项扩大的1期临床试验，纳入多达24名成人和儿童患者，以进一步验证该mRNA癌症疫苗的效果。
研究团队创立了一家名为iOncologi的公司，该公司已开发了多种突破性的免疫调节疗法，其中，两款干细胞疗法 （IONC201和IONC202） 在 免疫疗法耐药的 实体瘤 方面显示出显著的 临床前疗效，一款mRNA癌症疫苗（IONC101）正在开展早期临床试验。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00398-2