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皮肤不消退黑斑伴胃肠道症状......警惕致命罕见病！
撰文丨暗生崎乐
走进病例[1]
患儿，女，11岁，因“腹痛呕吐10天，加重2天”急诊收治入院。
现病史：患儿自出生即发现下唇和手指黑斑，一直无明显消退。10天前无明显诱因下出现下腹部疼痛，阵发性加剧伴呕吐，每日1～2次，呕吐物为胃内容物。近2日来，症状渐加重，每日呕吐2～5次，小便正常，大便稀薄，色暗紫。既往体健。
家族史：患儿父母及（外）祖父母等无皮肤黑斑、腹痛、呕吐等类似症状，否认相关家族病史。
体格检查：患者下唇见10余枚点状黑斑（图1A），双手3指指尖见点状黑斑（图1B），腹部平坦，上腹及脐周压痛，右下腹可触及一约4cm×3cm×2cm大小肿块，质地中等，伴压痛，活动度尚可，肠鸣音稍亢进，10次/分。
图1 A下唇黑斑B指尖黑斑
既往实验室检查：
血常规提示：白细胞计数13.4×109/L、中性粒细胞计数12.3×109/L、血小板计数383×109/L、血红蛋白126.0g/L。
电解质检测提示：钾3.5mmol/L、钠134mmol/L。
生化检测提示：碱性磷酸酶323U/L、r-谷氨酰转移酶213U/L、尿酸534umol/L、尿素6.6mmol/L、肌酐34umol/L。血清铁蛋白2.7ng/ml、肌酸激酶MB量4.0ug/L、肌红蛋白220.8ug/L。C反应蛋白、甲胎蛋白、癌胚抗原、CA199及CA125均未见异常。
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影像学检查:
腹部CT示：提示右中下腹肠套叠，胃及十二指肠梗阻（图2）。
图2 CT显示肠套叠和肠梗阻
全消化道造影示：胃扩张，十二指肠降部扩张，与水平段交界处完全性梗阻。
考虑小肠套叠且病程超过48h，急诊行剖腹探查术，术中见十二指肠球部扩张，肿块位于屈氏韧带以远的空肠内，约8cm×5cm×4cm大小，完全游离十二指肠球部、降部和部分水平段。纵行切开十二指肠前壁，探查肿物呈菜花样位于内侧壁，沿肠管纵行分布。肿物取样送检，病理诊断示：局灶腺上皮轻-中度不典型增生，小肠息肉内局部区域呈锯齿状腺瘤样改变（图3）。
图3 病理检查
术后治疗期间腹部疼痛未缓解并呈阵发性加剧，B超显示肠套叠，胃镜、结肠镜检查显示患者胃内有十余枚息肉，结肠内有数枚息肉。
根据目前检验结果及影像学检查，小伙伴们可以为患儿确诊了吗？
明确诊断
Peutz-Jeghers综合征（黑斑息肉综合征）是一种罕见的遗传性疾病，以皮肤黏膜色素沉着、胃肠粘膜多发性错构瘤性息肉和癌症风险增加为特征。在儿童时期，此类症状主要由较大的息肉引起，最常见于回肠，这些息肉可以引起梗死、溃疡、出血，并诱发肠梗阻和肠套叠。结合患者的临床诊断及病理结果，应高度警惕是Peutz-Jeghers综合征。
为进一步确诊，对患儿行基因检测，Peutz-Jeghers综合征是由染色体19p13.3上的丝氨酸苏氨酸激酶（STK）11基因突变引起的一种罕见的常染色体显性遗传病。该患者最终结果显示STK11基因（NM_000455.4）4号外显子区域发生了c.468C＞G变异，突变类型为错义突变。符合Peutz-Jeghers综合征的诊断标准。
治疗：内镜下切除多发性息肉，适量补充水分及营养物质。解决患儿急腹症，尽可能保留套叠的肠段，术中切除较为明显的息肉，不做预防性息肉切除，术后依据病理检查结果，定期对患儿进行全胃肠道监测和息肉切除术，以预防肠套叠等急腹症再发，提高患儿远期生活质量。
Peutz－Jeghers综合征
Peutz-Jeghers综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其发病率约1/20万，以皮肤黏膜色素斑沉着、多发消化道错构瘤性息肉和随年龄增长肿瘤易感性增加为特征性表现。作为一种染色体遗传病，50%的患者伴有家族史，应高度关注，家族史无异常也不可放松警惕。
目前确定的Peutz-Jeghers综合征致病基因为丝氨酸/苏氨酸激酶11(STK11)，该基因是一种抑癌基因，在人体几乎所有组织中均表达，且在肿瘤组织中的表达水平显著高于正常组织。STK11基因生理功能相对复杂，其突变所致STK11蛋白激酶表达缺失或减弱引起下游相关信号调节通路、癌基因及抑癌基因的表达变化，导致Peutz-Jeghers综合征发病[2]。
Peutz-Jeghers综合征诊断标准包括：
（1）有两个或两个以上经组织学证实的Peutz-Jeghers息肉；
（2）有任意数量的Peutz-Jeghers息肉且近亲中有黑斑息肉综合征病史；
（3）有特征性皮肤黏膜色素沉着且近亲中有黑斑息肉综合征病史；
（4）有特征性皮肤黏膜色素沉着且有任意数量的Peutz-Jeghers息肉。
可能的临床表现
Peutz-Jeghers综合征患者的临床表型谱较广，即使来自同一家系相同环境具有相同的STK11突变位点、突变类型的成员，其临床表型也可能存在显著差异[3]。
Peutz-Jeghers综合征的三大特征性表现为皮肤黏膜色素斑、胃肠道多发息肉以及随年龄增长肿瘤易感性增加。
皮肤黏膜色素斑：较多分布于口周、鼻、眼周、肛周及四肢末端，大小为1～5mm。色素斑多呈黑色、深褐色，颜色均匀，不突出于皮肤表面，部分患者可见色素斑融合成片状。色素斑部位、颜色深浅及数量与消化道息肉严重程度无相关性，青春期后，多数患者除颊黏膜外，其他部位的黏膜色素斑会随年龄增长而逐渐消退。
胃肠道多发息肉：常于皮肤黏膜色素斑后出现，好发于小肠，尤其是空肠，其他为结肠、直肠和胃，同时也可见于消化道以外部位，如鼻腔、阑尾、胆囊、膀胱、尿道、子宫、阴道等。
肿瘤易感性：多表现为消化道肿瘤，以结直肠癌最多见，其次是乳腺癌、小肠癌、胃癌及胰腺癌等[4]。这种错构瘤性息肉是以非癌性方式生长，18岁前Peutz-Jeghers综合征患儿恶性肿瘤风险为零，但患儿自成年后胃肠道、乳腺、胰腺等部位的恶性肿瘤发生率明显增加。
肠套叠是Peutz-Jeghers综合征的严重并发症，致死率高，需与单纯消化道疾病导致的急腹症进行鉴别。在实际诊疗过程中，面对肠梗阻等急症患儿，往往无法在急诊手术前对其进行全面的消化道评估，医生可以在术后对患儿进行胃肠道内镜检查，以便发现多发息肉并进行内镜下息肉切除术。
如何治疗及预防？
1. 手术：目前对Peutz-Jeghers综合征息肉的治疗多采用内镜下切除，必要时行外科手术治疗。手术治疗的适应证包括：
①出现肠套叠或肠梗阻等并发症者；
②消化道出血者；
③内镜下无法摘除的较大的息肉，如>2cm的小肠息肉或>1.5cm的结直肠息肉；
④小肠息肉广泛密集存在者；
⑤怀疑癌变者。手术的主要方式包括肠段切除术、肠段切开息肉摘除术、腹腔镜联合小肠镜息肉切除术、术中内镜联合肠段切除术等。
2. 药物：Peutz-Jeghers综合征行治疗药物以选择性环氧合酶-2抑制剂和雷帕霉素为代表。
3. 肠梗阻处理：针对Peutz-Jeghers综合征并发肠梗阻的患者，可先行空气灌肠整复，成功后根据情况选择留院观察，完善消化道内镜检查，制定进一步诊疗计划；未成功者，可急诊开腹探查，若发现肠管坏死行肠切除术，若无肠管坏死应仔细触诊肠管，尤其是套叠附近的肠管，若发现息肉则行肠管切开予以摘除息肉，对于远离套叠区域的息肉，一般予以保留。
4. 家族预防：一旦在Peutz-Jeghers综合征患者中发现了致病基因突变，高危亲属就可以接受突变基因的特异性检测，以确定该疾病是否存在，从而进行胃肠道监测，来降低他们发生肠套叠和恶性肿瘤的风险。
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参考文献：
[1]吴柯,季铃华,印其友,赵吟双,钱能,咸华.儿童Peutz-Jeghers综合征二例[J].泰州职业技术学院学报,2022,22(03):84-87.
[2]张同真,肖年军,宁守斌等.Peutz-Jeghers综合征临床及遗传学研究现状[J].医学综述,2021,27(11):2233-2238.
[3]Gorji L, Huish G, Morgan J, Levy P. A case of sporadic Peutz-Jeghers syndrome presenting as multiple intussusceptions. J Surg Case Rep. 2022;2022(3):rjac070. Published 2022 Mar 9. doi:10.1093/jscr/rjac070
[4]陈志祥,孟立娜.Peutz-Jeghers综合征研究进展[J].胃肠病学,2019,24(06):377-380.
本文来源：医学界罕见病频道
责任编辑：四四
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