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临床问题：
乳腺癌是女性最常见的癌症，也是导致全球女性癌症死亡的主要原因[1]。尽管辅助治疗不断进步，早期乳腺癌的治愈率不断提高，但仍有20%-30%接受根治性治疗的患者在治疗过程中发生远处转移。此外，约5%-10%的患者在确诊时已经出现转移性疾病[2]。
晚期乳腺癌的治疗选择需要考虑患者和疾病特征，包括肿瘤负荷、既往治疗、肿瘤表型、雌激素和孕激素受体的表达情况以及HER2状态[3]。大约15%-20%的乳腺癌显示出HER2受体过表达或基因扩增[4]。HER2蛋白的过表达或基因扩增与预后和预测有关。在引入阻断HER2通路的药物之前，HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后非常糟糕。抗HER2治疗的出现显著改善了这些患者的结局，使其与HER2阴性疾病中观察到的结果相当甚至更好[5]。
2023年10月25日，发表在Current Treatment Options in Oncology上的一项研究[6]，就介绍了新的治疗选择，讨论了临床试验和现实世界报告中最重要的发现、治疗的临床获益和风险，以及曲妥珠单抗在治疗转移性乳腺癌方面的疗效。医学界攫取本研究重要内容整理，以飨读者。
当前现状：
历史上，在HER2靶向治疗时代到来之前，HER2阳性乳腺癌亚型与不良预后相关。然而，抗HER2药物的出现显著改变了疾病的自然进程，并且极大地延长了患者的生存期。近年来，一些新的抗HER2疗法的开发为晚期HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。
目前全球用于治疗转移性乳腺癌的HER2通路阻断药物包括：一线治疗药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；二线治疗药物德曲妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗；以及tucatinib、奈拉替尼、拉帕替尼和马吉妥昔单抗等药物，它们进一步用于晚期HER2阳性乳腺癌的治疗。此外，还有很多临床试验正在进行中，用于在晚期疾病背景下评估阻断HER2通路的药物。
未来展望：
目前正在进行多项临床试验，以评估新的治疗方案。初步研究结果显示，一些新型抗体药物，如RC-48[5]、ARX788[7]，以及针对HER2受体结构域II和IV的双特异性抗体ZW25[8]，具有良好的治疗效果。对于表达HER2的肿瘤而言，免疫原性的存在为使用免疫检查点抑制剂提供了希望，但目前的结果尚不理想。例如，在KATE2研究的2期试验中，将阿替利珠单抗与T-DM1联合治疗，并未改善患者的预后[9]。
进一步的观点包括在治疗HER2阳性乳腺癌时使用CDK4/6抑制剂、在携带PIK3CA突变的肿瘤中使用PI3K抑制剂，以及使用抗癌疫苗。第一个观点的价值得到了2期MonarcHER研究（NCT02675231）结果的支持，该研究证实，在曲妥珠单抗联合内分泌治疗的基础上加用阿贝西利可以在数值上延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[10]。目前正在进行的PATINA试验（AFT-38/NCT02947685）中正在研究在内分泌治疗和抗HER2联合治疗的基础上加用哌柏西利的疗效[11]。
结论：
在过去的二十年里，通过开发新的抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体药物偶联物等多种化合物，HER2阳性转移性乳腺癌的治疗选择有了明显改善。然而，令人遗憾的是，尽管有越来越多的针对HER2通路的靶向药物，但这种乳腺癌仍然无法被治愈，即使有了新的治疗方法，它在某些患者亚群中也可能转变为慢性疾病。
在CLEOPATRA研究公布之后，HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗标准变为曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和紫杉烷。然而，最近EMILIA研究的发表改变了二线治疗的标准，恩美曲妥珠单抗被推荐作为二线治疗药物；然而，根据DESTINY-Breast03试验的最新数据，T-DXd成为推荐的二线治疗药物，而T-DM1则被推至进一步的治疗线。在DESTINY-Breast03的亚组分析之后，如果肿瘤发生脑转移，也应考虑使用T-DXd。
目前尚无明确的三线治疗标准方案，但在一线或二线治疗失败后，大多数患者仍有机会继续接受治疗。这些患者有多种有效的治疗选择，包括脑转移患者，尽管通常在临床研究中排除这类人群。对于接受二线T-DXd治疗的患者，可以选择多种治疗方式，如tucatinib（尤其是在未经治疗/未控制的脑转移患者中）、T-DM1、曲妥珠单抗+化疗、拉帕替尼或马吉妥昔单抗。对于具有特定临床特征（如脑转移）的患者，tucatinib似乎是首选，尽管目前还没有证据表明其在T-DXd治疗后的疗效。同样，关于T-DM1在T-DXd治疗后使用情况的数据也非常有限。
对于HR阳性转移性乳腺癌，内分泌治疗是另一种可选的治疗方法。尽管内分泌受体和HER2的共同表达会导致激素和抗HER2治疗耐药，从而导致预后不佳，但是联合治疗的机会仍然存在，例如抗HER2药物和内分泌治疗，尤其是当使用双重HER2阻断时。与内分泌治疗联合使用时，可以获得更好的治疗效果，并为那些不适合化疗的患者提供了良好的治疗选择。
参考文献：
[1]Sung H, Ferlay J, Siegel Rl, et al: Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries CA Cancer J Clinic, 2021; 71(3):209-249. 10.3322/caac.21660.
[2]van Maaren MC, de Munck L, Strobbe LJA, et al. Ten-year recurrence rates for breast cancer subtypes in the Netherlands: a large population-based study. Int. J. Cancer. 2019;144:263–272. doi: 10.1002/ijc.31914.
[3]Cardoso F, Paluch-Schimon S, Senkus E, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5) Ann Oncol. 2020;31(12):1623–1649. doi: 10.1016/j.annonc.2020.09.010.
[4]American Cancer Society. Understanding a breast cancer diagnosis. Aug 25, 2022. https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/ understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-her2-status. html#written_by (accessed Sept 23, 2022).
[5]Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an institutional-based review. J Clin Oncol. 2010;28(1):92–98. doi: 10.1200/JCO.2008.19.9844.
[6]Stanowicka-Grada M, Senkus E. Anti-HER2 Drugs for the Treatment of Advanced HER2 Positive Breast Cancer. Curr Treat Options Oncol. 2023 Nov;24(11):1633-1650. doi: 10.1007/s11864-023-01137-5. Epub 2023 Oct 25. PMID: 37878202; PMCID: PMC10643304.
[7]Wang J, Liu Y, Zhang Q, et al. RC48-ADC, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with HER2-positive and HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer: a pooled analysis of two studies. J Clin Oncol 2021;39(15_suppl):1022-1022 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1022
[8]ACE-Breast-02 pivotal phase 3 study of Ambrx’s ARX788 for the treatment of HER2 positive metastatic breast cancer achieves positive results. News release. Ambrx Bipharma Inc. March 1, 2023. Accessed March 1, 2023.
[9]Bedard PL, Im S-A, Elimova E, et al. Zanidatamab (ZW25), a HER2-targeted bispecific antibody, in combination with chemotherapy (chemo) for HER2-positive breast cancer (BC): results from a phase 1 study. Cancer Res 2022; 82 (4_Suppl.): P2-13-07. 10.1158/1538-7445.SABCS21-P2-13-07
[10]Andre F, Nadal JC, Denys H, et al. Final overall survival (OS) for abemaciclib plus trastuzumab +/- fulvestrant versus trastuzumab plus chemotherapy in patients with HR+, HER2+ advanced breast cancer (monarcHER): a randomized, open-label, phase II trial. Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S1386–S1387. doi: 10.1016/j.annonc.2022.08.013.
[11]Loibl S, Metzger O, Mandrekar SJ, et al. PATINA: A randomized, open label, phase III trial to evaluate the efficacy and safety of palbociclib + anti-HER2 therapy + endocrine therapy (ET) vs. anti-HER2 therapy + ET after induction treatment for hormone receptor positive (HR1)/HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). Ann Oncol 2018; 29(suppl 8): viii90-viii121. 10.1093/annonc/mdy272
审批编号：CN-126543 过期日期: 2024-12-13
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