作者 | 李叶 王志星
单位 | 内蒙古自治区国际蒙医医院
前 言
胰岛功能检查包括胰岛素，C肽的测定，主要用来检查胰腺组织分泌胰岛素的功能，是检查早期糖尿病的常用方法。胰腺组织是人体内重要的内分泌器官，其分泌的胰岛素能促进肌肉，肝脏和脂肪组织摄取和利用葡萄糖，是体内唯一降低血糖的激素。
胰岛细胞分泌胰岛素原，胰岛素原经过酶裂解产生比例为1比1的胰岛素和C肽，而C肽不受外来胰岛素的影响，更能准确了解胰岛细胞真实的分泌情况。不论是由于各种原因导致的胰岛素分泌绝对不足的1型糖尿病还是胰岛素抵抗为主的Ⅱ型糖尿病的诊断都离不开胰岛功能的检查。
案例经过
某日，在审核结果时候，一份异常升高的空腹胰岛功能结果引起了检验科小伙伴的注意，女，5岁，空腹胰岛功能检查结果显示胰岛素36.80uu/mL⬆（参考范围：2.6-24.9），C肽5.43ng/mL⬆(参考范围1.1-4.4)(图1)。
图1患儿空腹胰岛功能结果，可见空腹胰岛素和C肽均升高
面对一名5岁的幼儿，如此异常的胰岛功能在我们平时的工作中还是比较少见的，查阅了其生化血糖结果，该患儿血糖结果为5.3mmol/L(参考范围3.9-6.1)（图2）。血常规和激素检查未见明显异常（图3~4）。
图2 患儿生化结果，空腹血糖为5.3mmol/L
图3 患儿血常规结果，未见明显异常，符合5岁幼儿血象特点
图4 患儿激素检查结果，未见异常
查阅其门诊病历显示：患儿女，5岁7个月，主因口干，乏力，咳嗽加重1周余就诊于内分泌科门诊，既往体健。
同事小伙伴检查了该患儿的血清标本，并无异常，又检查了今天的质控结果，也都在控，同时其前后都有正常和异常的胰岛功能结果，仪器运行良好，确保了我们结果的可靠后，带着疑虑同事小伙伴拨通了该患儿主治大夫的电话，和临床沟通后，得到了一个新的名词：黑棘皮症。
当得知该患儿的异常升高的胰岛素和C肽结果时，临床大夫说了句：怪不得该患儿脖子那么黑呢，可能为黑棘皮病。在检验科工作这么久，这个病还是第一次听说，而且其与胰岛功能异常有关？
同事小伙伴将该案例饶有兴致地分享给了我。工作这么多年，本人也是第一次听说这个疾病。于是我们一起查阅相关资料，了解了这个疾病和胰岛素的关系。不禁感叹，学海无涯！同时为细心负责的同事小伙伴点赞，让我们长了见识！我这个“吃瓜群众”就迫不及待要把该案例分享给大家了
案例分析
黑棘皮病（Acanthosis nigricansAN）是一种皮肤病，表现为身体皱褶和褶皱中深棕色色素沉着，伴有局部皮肤增厚和天鹅绒般的质地。通常病变的分布是对称的，涉及有皮肤褶皱的身体区域:颈部，腋窝，前额，肘前和腘窝，腹股沟和脐。颈部最常受影响，尤其是儿童。
AN要么与良性内分泌紊乱有关，主要与肥胖和胰岛素抵抗有关，要么作为各种恶性肿瘤的副肿瘤征象出现[1]。黑棘皮症多见于肥胖者或者患有2型糖尿病患者中，患有该疾病的儿童患2型糖尿病的风险更高。
AN分为代谢型、遗传型、自身免疫型、副肿瘤型、药物引起的医源型、只发生在肢端的特发型、混合型[2]。
代谢型又分为肥胖相关型和综合征型，其中肥胖相关的代谢紊乱AN是最常见的形式，病变严重程度与体重过重有关。体重减轻后，病变通常会慢慢恢复。在胰岛素抵抗的肥胖患者中更为常见[3]。综合征性AN是与综合征相关的一种形式，有两种类型:a型(HAIR-AN)表现为高雄激素血症(HA)、胰岛素抵抗(IR)和AN；B型表现为糖尿病和卵巢高雄激素血症[3]。
遗传型AN是一种罕见的遗传常染色体显性疾病，可发生在任何年龄，与内分泌疾病无关。病变常是单侧的，好发于脐周、背部和大腿[4]。
自身免疫性AN通常由自身免疫性疾病中出现的抗胰岛素受体抗体引起[5]，但也有AN伴有自身免疫表现，但不伴有B型胰岛素抵抗，对全身免疫抑制治疗有反应的病例报道[6]，AN中发现的皮肤粘膜病变也可能是胰岛素受体抗体以外的一些未知自身抗体引起的，有待后续进一步的研究。
副肿瘤性AN，也称为恶性AN，是由内脏恶性肿瘤引起的，临床与良性形式难以区分，通常伴有强烈的瘙痒，在诊断为内脏癌症之前、伴随或之后迅速发病。副肿瘤性AN常发生在腹部腺癌和泌尿生殖系统癌中，而肺癌、甲状腺癌和淋巴瘤很少与AN相关。病变进展往往反映肿瘤的发展，当治疗有效时，AN消退，相反AN复发则可能提示恶性肿瘤复发[7]。
医源型AN是几种促进高胰岛素血症的药物出现的的不良反应，包括烟酸、糖皮质激素、烯雌酚、甲基睾酮、雌激素、联合口服避孕药、垂体提取物和生长激素等。一般皮损会随着用药的停止而消失[8]。
特发性AN也称肢端AN，它仅限于手和脚的背表面，较少到肘部，膝盖和指关节，常见于一些健康的深色皮肤的人[9]，发生原因可能与遗传有关。以上2种或多种类型同时发生则为混合型，通常为副肿瘤型和其他类型混合存在。
本病发病机制不明，目前最主要的共识是与胰岛素抵抗有关，高胰岛素血症可通过直接和间接途径诱导AN。其直接作用表现为高浓度的胰岛素激活了胰岛素依赖的角质细胞及成纤维细胞表面的胰岛素样生长因子1受体，间接作用则更为复杂，其结果则是间接增加了循环中的游离胰岛素样生长因子1，从而导致皮肤角质形成细胞及成纤维细胞过度增殖，色素沉着，形成该特征性皮损。
流行病学调查显示：肥胖患儿合并本病病例明显高于正常体重，而肥胖合并黑棘皮病者大部分存在胰岛素抵抗[10]。由此可见，黑棘皮病和肥胖，胰岛素抵抗有非常大的相关性。
回到本例患儿，异常身高的胰岛素和C肽说明该患儿存在胰岛素抵抗，同时其就诊原因其中一项为口干，符合糖尿病“三多一少”中的“一多”。虽然目前该患儿空腹血糖还在正常范围，但是如果不加以干预，当胰腺β细胞不能再分泌所需的多余胰岛素时，很有可能就会发生2型糖尿病。
大夫口中“黑黑的脖子”也得到了解释，该患儿很有可能就是最常见的代谢型AN。由于该患儿门诊病历并未详细记录其身高体重，无法得知其是否体重超标。查阅该患儿的临床诊断为代谢性疾病，这也和我们的分析相吻合。
很遗憾该患儿也并未继续来我院诊治，无法继续追踪其诊疗情况，但通过其异常的胰岛功能，让我们认识了一种新的疾病，同时也让我们认识到黑黑的脖子可能时系统性问题或疾病的一种提示。
总 结
检验科工作看似简单重复无聊，但是如果我们都抱着好奇的，负责任的态度对待每一份发出去的报告，在细微之中会收获很多知识。简单重复的工作也就会变得更加生动有趣，也许每一份报告的背后都藏着一个“有趣”的故事。
参考文献
[1] Kutlubay Z, Engin B, Bairamov O, et al. Acanthosis nigricans: A fold (intertriginous) dermatosis[J]. Clin Dermatol, 2015,33(4):466-470.
[2] Popa M L, Popa A C, Tanase C, et al. Acanthosis nigricans: To be or not to be afraid[J]. Oncol Lett, 2019,17(5):4133-4138.
[3] Gonzalez-Saldivar G, Rodriguez-Gutierrez R, Ocampo-Candiani J, et al. Skin Manifestations of Insulin Resistance: From a Biochemical Stance to a Clinical Diagnosis and Management[J]. Dermatol Ther (Heidelb), 2017,7(1):37-51.
[4] Innaurato S, Brierley G V, Grasso V, et al. Severe insulin resistance in disguise: A familial case of reactive hypoglycemia associated with a novel heterozygous INSR mutation[J]. Pediatr Diabetes, 2018,19(4):670-674.
[5] Kim H N, Fesseha B, Anzaldi L, et al. Antibody-Mediated Extreme Insulin Resistance: A Report of Three Cases[J]. Am J Med, 2018,131(1):102-106.
[6] Kondo Y, Umegaki N, Terao M, et al. A case of generalized acanthosis nigricans with positive lupus erythematosus-related autoantibodies and antimicrosomal antibody: autoimmune acanthosis nigricans?[J]. Case Rep Dermatol, 2012,4(1):85-91.
[7] Schwartz R A. Acanthosis nigricans[J]. J Am Acad Dermatol, 1994,31(1):1-19, 20-22.
[8] Hartman R, Defelice T, Tzu J, et al. Acanthosis nigricans in the setting of niacin therapy[J]. Dermatol Online J, 2011,17(10):11.
[9] Bishnoi A, Parsad D. Velvety Hyperpigmentation on Hands and Feet of a Young Girl: Acral Acanthosis Nigricans[J]. J Cutan Med Surg, 2018,22(3):323.
[10] 李锦意,李海燕,薛汝增,等.儿童真性黑棘皮病1例[J].广东医学, 2017,38(16):2449.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼