由纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 和威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项研究发现了癌细胞与免疫系统之间的新关系，并表明癌症如何自私地劫持通常有用的免疫途径。
通常，激活这一关键免疫途径（称为 STING 途径）会引发强烈的炎症反应，保护身体免受外来和不健康细胞的侵害。但研究人员发现，同一通路的长期激活会导致脱敏，并最终导致细胞信号的“重新布线”，从而有助于和促进癌症的扩散。
“你可能会认为它就像一个汽车警报器，”MSK 研究员兼放射肿瘤学家、该研究的两位资深作者之一 Samuel Bakhoum 医学博士说。“如果它很少出现，就会引起你的注意。但如果它一直出现，你就会习惯它并忽略它。”
研究结果发表在八月的《自然》杂志上。23 号文章帮助解释了为什么激活 STING 的药物（称为 STING 激动剂）在晚期癌症患者的临床试验中未取得成功，并与直觉相反地表明，许多患者实际上可能受益于阻止 STING 激活的药物（STING 抑制剂）。
“已经投入了数百万美元用于激活 STING 通路来对抗癌症的药物，但迄今为止在临床试验中，它们尚未显示出显着的抗癌功效，”Bakhoum 博士说。“在实验室中，这些药物具有很大的前景，但在一项涉及 47 名患者的试验中，只有两名患者的癌症表现出部分缓解。在另一项涉及 100 多名患者的试验中，将 STING 激动剂与另一种免疫疗法相结合，总体反应率为 10%。因此，推动这项研究的问题是，“尽管在临床前环境中取得了如此大的希望，但为什么它们不起作用？”
该团队的发现是通过该研究的另一位资深作者、生理学和生物物理学助理教授、威尔康奈尔医学院计算生物医学研究所成员 Ashley Laughney 博士的实验室开发一种创新计算工具而得以实现的。该方法被称为“接触追踪”，可以预测细胞间的相互作用，并检查不同细胞对生长肿瘤中的刺激的反应。通过将相互作用映射为类似曼陀罗的模式，该工具揭示了 STING 通路的长期激活会导致细胞信号传导发生变化，从而吸引抑制肿瘤内部和周围区域免疫反应的细胞。
“这不仅仅是记录 A 型细胞是否可能与 B 型细胞相互作用的另一个工具，”劳尼博士说，他也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员。“我们正在研究这些相互作用是否以及如何真正影响接收信号的细胞。”
该研究的核心是一种称为染色体不稳定的现象。
“这是癌症的一个特征，尤其是晚期癌症，细胞分裂的正常过程会变得混乱，”Bakhoum 博士说，他的实验室是 MSK 斯隆癌症中心人类肿瘤学和发病机制项目的一部分。
他解释说，如果染色体是身体的使用手册，那么就像一些细胞最终会出现大量重复和/或缺失的页面。
“我们知道染色体不稳定性是癌症扩散能力（也称为转移）的重要驱动因素，”Bakhoum 博士说。“我们在这里发现免疫系统在这个过程中发挥着核心作用。”
STING 驱动癌细胞与免疫系统之间的合作
MSK 斯隆和威尔康奈尔医学研究人员之前的一项合作（也发表在《自然》杂志上）表明，染色体不稳定引发的复杂事件链会导致细胞发生变化，从而驱动癌症转移。
“这项研究是在部分免疫功能受损的小鼠身上进行的，”巴霍姆博士说。“因此，在理解免疫系统的作用方面，这确实是不存在的。”
为了弄清楚免疫系统的作用，这项新研究使用了癌症小鼠模型，这些模型要么具有功能齐全的免疫系统，要么具有大大削弱的免疫系统。它还研究了具有高水平和低水平染色体不稳定性的肿瘤细胞，以及缺失STING1基因的细胞，该基因产生一种名为 STING 的蛋白质，当它检测到细胞质中的外来 DNA 分子时，会激活炎症反应。
“我们发现，这种效果很大程度上取决于免疫系统，”巴霍姆博士说。“基本上，染色体不稳定的癌细胞与免疫细胞之间存在着险恶的合作——而这种合作是由 STING 驱动的。”
然后，小鼠癌症模型的结果在健康细胞和人类患者的肿瘤样本中得到验证。
例如，研究人员用 STING 激动剂（为人类患者开发药物的基础）处理一种简单类型的细胞（称为成纤维细胞），并观察到强烈的初始免疫反应。
“但到了第五天，你基本上就没有免疫反应了，”巴霍姆博士说。“细胞很快对这种促炎症途径变得不敏感——这反映了我们在癌细胞中看到的反应。相反，细胞开始发出抑制免疫反应的应激反应途径信号，从而产生相反的效果。”
深入研究复杂的细胞间相互作用
科学家们使用一种称为单细胞测序的技术来了解肿瘤内部和周围（也称为肿瘤微环境）的所有不同细胞参与者。该技术可以对所有涉及的多种类型的细胞（例如巨噬细胞、T 细胞、B 细胞、中性粒细胞和肿瘤细胞）以及它们表达的配体和受体进行详细分析。值得注意的是，为了进行通信，细胞通常会发射与靶细胞表面的互补受体结合的配体，从而引发靶细胞行为的变化。虽然大多数方法仅基于互补配体-受体对的相互表达来预测细胞间相互作用，但研究小组关注的是它们的相互作用是否真正改变了接收信号的细胞。
“我们最重要的发现之一是，改变染色体不稳定性水平或 STING 激活会显着改变肿瘤内部和周围环境的反应，”Laughney 博士说。
为了了解癌细胞和不同免疫细胞之间的那些有影响力的相互作用，研究人员开发了接触追踪。通过设计，该工具无需先验知识即可利用现实世界生物学的可变性。
该方法基于一个简单的前提，即在给定的肿瘤中，存在固有的生物多样性——并非每个癌细胞都会分泌相同的结合分子或配体。劳尼博士解释说，并不是每个免疫细胞都会表达该配体的正确受体。
因此，通过比较正在相互作用的细胞和没有相互作用的细胞，该工具可以让科学家更清楚地了解两者之间的相互作用究竟改变了什么。
“当你观察在癌症微环境中引发反应的效应时，会发现那些染色体不稳定的癌细胞上的所有配体都与特定的细胞应激反应相关——一种恰好涉及 STING 的反应，”她说。
当在染色体不稳定性低或 STING 已从癌细胞中耗尽的情况下检查相同的相互作用时，它们会引发不同的反应——一种攻击癌细胞的强烈免疫反应。
劳尼博士指出，新的接触追踪方法还可以帮助阐明细胞间相互作用至关重要的生物学和疾病的其他领域。
研究结果表明治疗机会
Bakhoum 博士说，这项研究的结果表明，有机会改善许多因染色体不稳定而患有晚期癌症的患者的治疗。
他说：“在这些患者中激活 STING 似乎不太有效，原因是大多数患者的细胞已经对它不敏感，因为染色体不稳定导致该通路持续激活。”“与直觉相反，这些患者实际上可能受益于 STING 抑制。”
在黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌模型中，用 STING 抑制剂治疗研究小鼠可减少染色体不稳定驱动的转移。
此外，Bakhoum 博士说，通过确定肿瘤仍能对 STING 激活产生强烈反应的患者子集，医生可以选择更好的 STING 激动剂候选者。